Resistencia a los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza

Guía sobre el uso de agentes antivirales para la influenza

(Vigente para la temporada de influenza 2012-2013)
 

Oseltamivir y zanamivir (inhibidores de la neuraminidasa)

El oseltamivir o el zanamivir son los agentes antivirales recomendados para la prevención y el tratamiento de la influenza [28, 51, 105].

Debido a que los virus de la influenza A (H3N2) y H1N1 2009 de actual circulación son resistentes a los adamantanos, no se recomiendan utilizar estos medicamentos para las infecciones del virus de la influenza A. Sin embargo, las cepas del virus de la influenza A y B son, con raras excepciones, susceptibles al oseltamivir y zanamivir [110]. Se han identificado casos aislados de infecciones por virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir, incluso con raros episodios de contagio limitado [111--115], pero el impacto a la salud pública ha sido limitado hasta la fecha. Sin embargo, pueden esperarse casos aislados de infecciones por el virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir, y es esencial la vigilancia continua de la resistencia al oseltamivir entre los virus de influenza para la salud pública ya que el oseltamivir es la medicación antiviral más utilizada.

También se ha identificado el desarrollo de resistencia al zanamivir y al oseltamivir durante el tratamiento de la influenza de temporada [116--120]. Un estudio informó sobre virus aislados de la influenza A resistentes al oseltamivir en nueve (18%) de 50 niños japoneses durante el tratamiento con oseltamivir [121]. Se ha informado sobre casos de contagio del virus de la influenza B resistentes a los inhibidores de neuromidasa entre contactos familiares [122]. El desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento fue más común entre las infecciones por el virus de la influenza A (H1N1) (27%) comparativamente con los virus de la influenza A (H3N2) (3%) o B (0) de temporada en otro estudio [123]. Se han observado casos aislados de resistencia al oseltamivir entre personas con infección por el virus H1N1 2009 (por ejemplo, pacientes inmunodeprimidos con duplicación viral prolongada durante el tratamiento con oseltamivir y personas que desarrollaron una enfermedad mientras administraban oseltamivir para la quimioprofilaxis) [114, 124]. Se ha informado sobre la aparición de cepas de virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir dentro de las 48 horas después del inicio del tratamiento [125]. Si bien es poco común, se han documentado casos de contagio de cepas de los virus de la influenza B y H1N1 2009 resistentes al oseltamivir de parte de personas tratadas con oseltamivir [112, 122]. Raramente se ha informado sobre el aislamiento de virus de influenza A con susceptibilidad reducida al zanamivir, aunque el número de cepas aisladas y analizadas posteriores al tratamiento es limitado [117--119, 126]. Las cepas aisladas con susceptibilidad reducida al zanamivir se han obtenido de forma ocasional de niños con deficiencias inmunitarias en terapias prolongadas [118, 127]. Se han informado casos de traslado prolongado de virus resistentes al oseltamivir o al zanamivir en varios pacientes inmunocomprometidos, aún después de terminado el tratamiento con oseltamivir [118, 127--129]. Se han informado casos de infecciones de virus H1N1 2009 resistentes o con susceptibilidad reducida a múltiples inhibidores de neuromidasa en pacientes pediátricos gravemente inmunosuprimidos con duplicación viral prolongada [130, 131].

Durante 2007 y 2008, se informó sobre la creciente resistencia al oseltamivir asociada a una mutación específica que causa una sustitución de histidina por tirosina (H275Y) en la neuraminidasa, en cepas de virus de influenza A (H1N1) de temporada en varios países, y se extendió a todo el mundo [132--134]. La mayoría de las personas infectadas con la cepa del virus de la influenza A (H1N1) de temporada resistente al oseltamivir no había recibido previamente tratamiento con oseltamivir y no se conoció que hubieran estado expuestas a personas que estaban recibiendo tratamiento o quimioprofilaxis con oseltamivir [133, 135]. La influenza causada por las cepas de virus de influenza A (H1N1) de temporada resistentes al oseltamivir parece ser similar a las enfermedades causadas por las cepas de virus sensibles al oseltamivir [133, 134, 136]. Desde la reciente aparición del virus H1N1 2009, los virus de influenza A (H1N1) de temporada resistentes al oseltamivir han presentado menos preocupaciones a nivel clínico ya que muy pocas cepas de virus de influenza A (H1N1) han estado en circulación [113]. Casi todos los casos esporádicos de infecciones por virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir identificados hasta la fecha han sido asociados a la mutación H275Y en la neuromidasa; estas infecciones H275Y resistentes al oseltamivir son susceptibles al zanamivir.

Se envía un subgrupo de virus de influenza, recogidos por los laboratorios que colaboran con la OMS de los EE.UU., a los CDC para una identificación complementaria, que incluye secuencia de genes, prueba de resistencia antiviral y caracterización antigénica. Esta información se presenta en las secciones de resistencia antiviral y caracterización antigénica del informe FluView . Hasta octubre de 2012, a nivel mundial, no existían pruebas del contagio progresivo de las cepas del virus H1N1 2009 resistentes al oseltamivir.

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Amantadina y rimantadina (adamantanos)

La resistencia a la adamantina entre los virus en circulación de la influenza A aumentó rápidamente a nivel mundial, comenzando durante la temporada 2003--2004. El porcentaje de cepas aisladas de virus de influenza A de todo el mundo resistentes a los adamantanos, presentadas ante el Centro de Colaboración de la Organización Mundial de la Salud para la Vigilancia, Epidemiología y el Control de la Influenza en los CDC, creció de un 0.4% en 1994-1995 a un 12.3% en 2003-2004 [137]. Durante la temporada de influenza 2005--06, los CDC determinaron que 193 (92%) de 209 virus aislados de influenza A (H3N2) en pacientes de 26 estados mostraron un cambio en los aminoácidos 31 en el gen M2 que confiere resistencia a los adamantanos [138]. La resistencia a los adamantanos continúa siendo alta entre las cepas aisladas de la influenza A; la resistencia se detectó en todos los virus de la influenza A (H3N2) y H1N1 2009 analizados [113]. Por lo tanto, la amantadina y la rimantadina no son recomendados para el tratamiento antiviral o la quimioprofilaxis de las cepas de virus de la influenza A en circulación.

Información del tratamiento para pacientes hospitalizados con infección presunta o confirmada por influenza

El tratamiento de pacientes con influenza grave (por ej., los que requieren hospitalización) presenta varios desafíos. No se ha establecido el efecto de estrategias antivirales específicas en casos de influenza grave o potencialmente mortal a partir de los ensayos realizados para apoyar la concesión de licencias de oseltamivir y zanamivir ya que dichos estudios se realizaron principalmente entre pacientes ambulatorios anteriormente sanos con enfermedad sin complicaciones. No obstante, varios estudios de observación más recientes han demostrado que el tratamiento con oseltamivir hasta 96 horas después de la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados con influenza posible o confirmada está asociado a un riesgo menor de resultados graves [12, 23, 27, 65, 150]. Por esta razón, las recomendaciones en esta sección no representan necesariamente usos de productos antivirales aprobados por la FDA, sino que se basan en la opinión de expertos y en estudios de observación y están sujetas a cambios a medida que cambien con el tiempo el estado de desarrollo de los productos de investigación y las características epidemiológicas y virológicas de la influenza.

Se recomienda comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible para pacientes hospitalizados. Pero el tratamiento antiviral puede ser eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados aunque el tratamiento no se inicie hasta más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad. Los datos obtenidos de estudios de observación indican los beneficios del tratamiento antiviral para personas hospitalizadas a pesar de que se haya demorado el tratamiento [12, 23, 26--28, 150]. También es crucial prestar especial atención al manejo de respiradores y fluidos y a la prevención y tratamiento de neumonía bacteriana secundaria (por ej.,S. pneumoniae, S. pyogenes, y S. aureus, incluido MRSA) en caso de pacientes con enfermedad grave [66, 158--161].

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Puede que haya que alterar los regímenes de tratamiento para adaptarlos a las circunstancias clínicas. Por ejemplo, los criterios clínicos deben ser la guía a seguir en cuanto a la necesidad de expandir los regímenes de tratamiento más de 5 días para pacientes con enfermedad prolongada. No existe información disponible para evaluar la eficacia de grandes dosis de antivirales para tratar una enfermedad grave por influenza (por ej. la neumonía viral que requiera hospitalización en una unidad de cuidados intensivos) y un estudio ha demostrado que es adecuada la absorción entérica en pacientes enfermos de gravedad [162]. No obstante, se ha recomendado doblar la dosis de oseltamivir (por ej., 150 mg dos veces al día en adultos) como estrategia apropiada en el tratamiento de pacientes enfermos de gravedad con influenza A (H5N1) y existe información limitada que sugiere que esta dosis es bien tolerada [163] y puede resultar beneficiosa [164].

Datos limitados indican que administrar oseltamivir por sonda gástrica puede proporcionar absorción sistémica en algunos pacientes enfermos de gravedad con H1N1 2009 o H5N1 [162, 165, 166], y estos hallazgos podrían aplicarse a enfermedades graves con otras infecciones por virus de influenza. No obstante, la estasis o la hemorragia gástrica pueden hacer que esta vía de administración sea problemática debido a la posible absorción reducida del medicamento [165, 167]. Para estos pacientes serían preferibles los medicamentos parenterales pero no existen ensayos clínicos aprobados por la FDA que hayan demostrado mayor beneficio. Son necesarios los ensayos clínicos para comprender mejor los enfoques óptimos del tratamiento y los médicos interesados en inscribir a pacientes en ensayos clínicos de antivirales intravenosos experimentales y tratamiento con antivirales combinados deben consultar los Institutos Nacionales de la Salud (disponibles en http://www.clinicaltrials.gov). Para pacientes que no cumplen los requisitos para participar en ensayos clínicos, en algunos casos los médicos pueden seguir los protocolos individuales de emergencia para nuevos medicamentos experimentales (IND, por sus siglas en inglés) para antivirales que no tengan licencia. Los médicos pueden consultar al patrocinador del estudio o al fabricante para explorar esta posibilidad y obtener información sobre el protocolo IND; la información de contacto está disponible en http://www.clinicaltrials.gov.

Los pacientes que reciben medicamentos antivirales, y que no responden al tratamiento, pueden tener una infección con un virus de influenza resistente a los antivirales. La resistencia al oseltamivir, a veces dentro de 1 semanas de iniciado el tratamiento, se ha observado especialmente entre los pacientes inmunocomprometidos con influenza H1N1 2009 a quienes se les administró un tratamiento con oseltamivir [114, 168--170]. Las medidas de control de infecciones son especialmente importantes en pacientes inmunocomprometidos para reducir el riesgo de contagio de virus resistentes al oseltamivir [104, 105].

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Los productos experimentales administrados por vía parenteral que se pueden obtener por medio del IND u otros protocolos en ensayos clínicos incluyen peramivir y zanamivir. Peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa experimental que tiene una actividad variable contra los virus de influenza A y B como se ha registrado en estudios con humanos y animales con muestras pequeñas [171, 172]. Hay informes que muestran que los preparados experimentales de zanamivir que se pueden administrar por vía parenteral reducen las posibilidades de infección en un modelo cuestionado de infección experimental con virus de influenza A [171, 173]. Se ha usado zanamivir intravenoso con éxito en centros clínicos [169, 170]. El zanamivir intravenoso es el tratamiento antiviral recomendado para pacientes enfermos de gravedad por infección del virus H1N1 2009 con resistencia confirmada o altamente presunta al oseltamivir [51, 169, 174].

En pacientes intubados no es posible el uso de inhalador en disco con zanamivir. El traslado de pacientes con enfermedad pulmonar o extrapulmonar en condiciones por debajo de los niveles óptimos a sitios de infección también es una preocupación para pacientes con enfermedad respiratoria grave [171]. El uso experimental limitado de una formulación de zanamivir nebulizada ha sido bien tolerado [175], pero el uso de una preparación nebulizada de la formulación en polvo con licencia que contiene el inhalador de disco no es recomendable dado que se ha demostrado que obstruye las sondas del respirador [176].

La preocupación por los virus de la influenza de potencial pandémico, la aparición y el contagio generalizado de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 y las escasas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes gravemente enfermos ha impulsado un renovado interés en el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales que combaten los virus de la influenza [171, 177]. Los médicos deben estar alertas ante la disponibilidad futura de nuevas opciones y recomendaciones terapéuticas. Además, se recomienda prestar especial atención a las medidas de control de infecciones [104, 105], particularmente en zonas del hospital donde se encuentren los pacientes inmunocomprometidos.

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Para ver información actual sobre resistencia a los medicamentos antivirales entre los virus de la influenza que circulan en los Estados Unidos, vea el Informe semanal de vigilancia de la influenza en los EE. UU., FluView  

Para ver información sobre resistencia a medicamentos antivirales entre virus de la influenza que circulan en todo el mundo, visite la página actualizada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con información virológica sobre la influenza. (Nota: La OMS actualiza periódicamente su información sobre resistencia antiviral junto con la última actualización virológica sobre la influenza).

Para ver actualizaciones sobre la susceptibilidad de los virus H1N1 2009 al tratamiento con oseltamivir, visite la página actualizada de la OMS sobre vigilancia y control de la influenza. (Nota: la OMS ofrece actualizaciones semanales sobre resistencia al oseltamivir y enlaces a esta información de su última actualización sobre vigilancia y control de la influenza).

Para ver consejos adicionales sobre tratamiento antiviral de pacientes con infección por virus de la influenza con resistencia antiviral presunta o documentada, vea las WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. versión en PDF [540 KB, 32 páginas]. Según los consejos de la OMS: "Zanamivir es el tratamiento indicado para todos los pacientes con resistencia al oseltamivir demostrada o altamente presunta. Se puede considerar la administración de zanamivir intravenoso cuando sea posible".

Revise las referencias completas citadas en esta guía.

Referencias seleccionadas

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