Información general

Incidencia
Formas de retinoblastoma hereditario y no hereditario
        Exámenes de detección
Factores que influyen en la mortalidad
        Retinoblastoma trilateral
        Neoplasias malignas secundarias
Efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del cáncer infantil como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad a la información con base científica sobre el cáncer a los profesionales de la salud, los pacientes y el público general.

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan durante la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, los cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre los cuidados médicos de apoyo.)

La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y se les ofrece a la mayoría de los pacientes o familiares la misma oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[1] Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para obtener mayor información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.)

El retinoblastoma es un tumor relativamente poco frecuente en la niñez; se origina en la retina y representa alrededor de 3% de los cánceres que se presentan en los niños menores de 15 años. La incidencia anual estimada en los Estados Unidos es de aproximadamente 4 por millón en niños menores de 15 años. Aunque el retinoblastoma se puede presentar a cualquier edad, es más frecuente en niños pequeños; la incidencia anual es de 10 a 14 por millón en niños entre los 0 y 4 años de edad. Noventa y cinco por ciento de los casos se diagnostican antes de los 5 años de edad y dos tercios de estos casos se presentan antes de los 2 años de edad. Edades mayores están relacionadas con una enfermedad más avanzada y un pronóstico más precario.[3]

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en forma hereditaria (25 a 30%) y no hereditaria (70 a 75%). La enfermedad hereditaria está definida por la presencia de antecedentes familiares positivos, un retinoblastoma multifocal, o una mutación identificada de la línea germinal del gen RB1. La mutación de esta línea germinal puede estar presente en aquellos pacientes con antecedente familiar positivo (25%) o se ha podido presentar in utero en el momento de la concepción, en aquellos pacientes con enfermedad esporádica (75%). El retinoblastoma hereditario se puede manifestar como enfermedad unilateral o bilateral. La penetración de la mutación (lateralidad, edad al momento del diagnóstico, y el número de tumores) depende, probablemente, de los modificadores genéticos simultáneos, como el MDM2.[4] La mayoría de los pacientes con enfermedades unilaterales no tienen la forma hereditaria de la enfermedad, mientras se presume que todos los niños con enfermedades bilaterales que tienen la forma hereditaria de la enfermedad, aunque sólo un 20% tiene un padre afectado. En el retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a presentarse a una edad más temprana que la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año deberá despertar la sospecha de la enfermedad hereditaria, mientras que los niños mayores con un tumor unilateral tienen una probabilidad más alta de padecer la forma no hereditaria de la enfermedad.[5,6]

Los niños con la forma hereditaria del retinoblastoma pueden continuar presentando tumores nuevos durante unos años después del diagnóstico. Por esta razón, los niños con la forma hereditaria de retinoblastoma que tienen un examen normal en por lo menos uno de los ojos en el momento de la presentación inicial, necesitan ser revisados con frecuencia en busca de tumores nuevos. Se recomienda que sean examinados cada 2 a 4 meses durante por lo menos 28 meses.[7] Después del tratamiento, los pacientes necesitan una vigilancia minuciosa hasta cumplir los 5 años.[8] El intervalo entre exámenes se basa tanto en la edad del niño (visitas más frecuentes a medida que el niño crece) y la estabilidad de la enfermedad.

Los padres y hermanos de pacientes con retinoblastoma deben someterse a exámenes oftalmológicos de detección para descartar una enfermedad familiar desconocida. Los hermanos deben continuar con los exámenes de detección hasta alcanzar la edad de 3 a 5 años o hasta que se confirme la ausencia de una mutación genética.

Para determinar si un paciente con retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se pueden examinar muestras de sangre o del tumor. Los laboratorios en el orden comercial, tienen disponible ahora este servicio. Una vez que la mutación genética del paciente se identifica, pueden examinarse a los otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación. El gen RB1 está ubicado dentro de la banda q14 del cromosoma 13. Las secuencias exón por exón del gen RB1 muestran una mutación en la línea germinal en 90% de los pacientes con retinoblastoma hereditario.[9-11] Aunque un hallazgo positivo con la tecnología actual confirma la susceptibilidad, un resultado negativo no puede descartarlo de forma absoluta.[12] Los ensayos cuentan con varios pasos como: la secuencia del ADN para identificar las mutaciones dentro de los exones codificadores y la secuencia en los flancos inmediatos a las regiones intrónicas; la prueba de hibridación Southern para determinar los reordenamientos genómicos y los análisis de transcripción para detectar las mutaciones potenciales ensambladas de forma escondida entre los intrones. Esta expansión del análisis muestra de forma promisoria una mejor definición de la importancia de mutaciones originales en investigaciones experimentales realizadas en la Universidad de Pensilvania. Tales pruebas deberán realizarse solo en instituciones con experiencia en los análisis de las mutaciones del gen RB1.[12] En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, las mutaciones no se pueden entender con facilidad y pueden ser necesarias, técnicas más exhaustivas tales como cariotipificación, amplificación múltiple dependiente de sonda (AMDS) y la hibridización fluorescente in situ (HFIS). La ausencia de mutaciones del RB1 detectables en algunos pacientes puede indicar que existen mecanismos subyacentes alternos en la formación del retinoblastoma.[13]

El asesoramiento genético es parte integral del tratamiento de un paciente con retinoblastoma, ya sea con compromiso unilateral o bilateral.[14] Es de extrema importancia ayudar a los padres a entender las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y a determinar el riesgo de la enfermedad en miembros de la familia.[11,14] El asesoramiento genético, sin embargo, no siempre es fácil de llevar a cabo. Las familias con retinoblastoma pueden tener una mutación con efecto fundador con una mutagénesis embrionaria que causa un mosaicismo genético de los gametos.[15] Una proporción significativa (10 –18%) de niños con retinoblastoma tiene un mosaicismo genético somático,[16,17] haciendo más complejos los antecedentes genéticos y contribuye a dificultar el asesoramiento genético.[12]

El reto actual para aquellos que tratan el retinoblastoma es prevenir la pérdida de un ojo, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida. Con las mejorías en el diagnóstico y en el manejo del retinoblastoma en las últimas décadas, el retinoblastoma metastásico se observa en forma menos frecuente en los Estados Unidos y en otras naciones desarrolladas. Como resultado, hay otras causas de mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década de la vida, tales como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias malignas secundarias, que se han convertido en contribuyentes importantes de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma. En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción como una manera de manejar la enfermedad bilateral (hereditaria), el retinoblastoma trilateral trilateral contribuyó en más del 50% con la mortalidad relacionada con el retinoblastoma, en la primera década después del diagnóstico.[18,19]

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15% de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma y que se define mediante la formación de un tumor neuroblástico de la línea media intracraneal, típicamente hasta más de 20 meses después del diagnóstico del retinoblastoma.[20,21] Los pacientes que son asintomáticos al momento del diagnóstico de un tumor intracraneano tienen un pronóstico más favorable que aquellos pacientes sintomáticos.[20]

Considerando que el retinoblastoma trilateral tiene un pronóstico precario, y el corto intervalo entre el diagnóstico del retinoblastoma y la aparición de la enfermedad trilateral, el uso de exámenes mediante neuroimaginología de rutina podrían, potencialmente, detectar la mayoría de los casos dentro de los primeros 2 años del diagnóstico inicial.[20] Ya que no es claro si el diagnóstico temprano puede incidir en la supervivencia, la frecuencia de los exámenes de detección con imágenes de resonancia magnética se recomienda para aquellos presuntos de tener una enfermedad hereditaria o para aquellos con enfermedad unilateral y antecedentes familiares positivos, con una frecuencia de cada 6 meses por 5 años. No es claro si esto tendrá un efecto en el desenlace o en la supervivencia.[21] Se deben evitar las exploraciones por tomografía computarizada como métodos de detección de rutina en estos niños debido a la percepción de riesgo sobre la exposición con radiación ionizante.

Los pacientes con la forma hereditaria de retinoblastoma presentan un marcado aumento en la frecuencia de neoplasias malignas secundarias (NMS).[22,23] Se notificó de una incidencia cumulativa de 26% (± 10%) en pacientes no irradiados y de 58% (± 10%) en los pacientes irradiados 50 años después del diagnóstico de retinoblastoma— con una tasa de cerca del 1% por año.[24] Sin embargo, los estudios más recientes informan que las tasas son de cerca de 9,4% en los pacientes no irradiados y de cerca del 30,4% en aquellos irradiados.[25] La mayoría de las NMS son osteosarcomas, sarcomas de tejido blando o melanomas. No hay pruebas de una mayor incidencia de leucemia mieloide aguda en niños con la forma hereditaria del retinoblastoma.[26][Grado de comprobación científica: 3iiiA]

Un estudio de cohorte con 963 pacientes, supervivientes de al menos por un año de un retinoblastoma hereditario, diagnosticados en dos instituciones estadounidenses entre 1914 y 1984, evaluó el riesgo general por sarcoma de tejido blando y por subtipo histológico. El leiomiosarcoma fue el subtipo más frecuente, con un 78% diagnosticado 30 o más años después del diagnóstico de retinoblastoma. Los riesgos fueron elevados en pacientes tratados con radioterapia o sin esta, y, en aquellos tratados con radioterapia, se vieron los sarcomas dentro y fuera del campo de radiación. El efecto cancerígeno de la radiación aumentó con la dosis, principalmente en los sarcomas secundarios donde un aumento por etapas es evidente en todas las categorías de dosis. En los pacientes irradiados, dos tercios de los segundos cánceres se presentan dentro del tejido irradiado y un tercio se presenta afuera del campo de irradiación.[24] El riesgo de NMS depende de forma importante de la edad del paciente al momento del suministro de la radioterapia de haz externo, especialmente en niños menores de 12 años, y el tipo histopatológico de NMS puede depender de la edad.[25,8,27] Estos datos indican una predisposición genética para el sarcoma de tejido blando, además del riesgo de osteosarcoma.[28]

Ha llegado a ser evidente que los pacientes con la forma hereditaria de retinoblastoma están también en riesgo de desarrollar cánceres epiteliales posteriormente en su adultez. Se presenta un marcado aumento de la mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga, y otros cánceres epiteliales.[29,30]

La supervivencia a partir de segundos cánceres es definitivamente subóptima y varia ampliamente entre los estudios.[23,29,31-34] Sin embargo, con los avances terapeúticos, es esencial que los segundos cánceres se traten con la intención de curarlos.[35] Aquellos que sobreviven a las NMS tienen 7 veces mayor riesgo de presentar posteriormente una neoplasia maligna.[36] El riesgo se incrementa aún tres veces más cuando los pacientes son sometidos a radioterapia por su retinoblastoma.[37] No hay un claro aumento en las malignidades secundarias en pacientes con retinoblastoma esporádico más allá de las relacionadas con el tratamiento.[24,34]

Los pacientes con retinoblastoma muestran una variedad de defectos del campo visual a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, la ubicación y el método de tratamiento.[38] Se realizó un estudio sobre la agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica focal en 54 ojos de un total de 40 niños. Después de una mediana de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50%) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67%) una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que predijeron una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron un margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la foveola y el disco óptico y ausencia de líquido suberetiniano.[39]

Considerando que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Retinoblastoma intraocular y Retinoblastoma extraocular), se presentó una preocupación sobre la pérdida de audición relacionada con el tratamiento. Sin embargo, un análisis de 164 niños sometidos con seis ciclos de tratamiento con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo) no mostró una pérdida de la audición en los niños que presentaron un audiograma inicial normal.[40]

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