Inhibidores de la angiogénesis
Puntos clave
- Angiogénesis es la formación de vasos sanguíneos nuevos. Los tumores necesitan vasos sanguíneos para crecer y diseminarse.
- Los inhibidores de la angiogénesis están diseñados para impedir que se formen vasos sanguíneos nuevos y, de esta forma, detener o hacer más lento el crecimiento o la diseminación de tumores.
- La Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration, FDA) ha aprobado varios inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer.
- Los inhibidores de la angiogénesis pueden tener efectos secundarios diferentes a los de otros tratamientos para el cáncer. Además, es posible que solo detengan o atrasen el crecimiento del cáncer y no lo erradiquen por completo.
¿Qué es angiogénesis?
Angiogénesis es la formación de vasos sanguíneos nuevos. Este proceso consiste en la migración, crecimiento y diferenciación de células endoteliales, las cuales recubren las paredes internas de los vasos sanguíneos.
El proceso de angiogénesis está controlado por señales químicas en el cuerpo. Estas señales pueden estimular tanto la reparación de vasos sanguíneos dañados como la formación de vasos sanguíneos nuevos. Otras señales químicas, llamadas inhibidores de la angiogénesis, interfieren con la formación de vasos sanguíneos. Normalmente, los efectos estimulantes e inhibidores de estas señales químicas están equilibrados, de modo que los vasos sanguíneos se forman solamente cuando y donde son necesarios.
¿Por qué es importante la angiogénesis cuando se trata de cáncer?
La angiogénesis desempeña un papel importante en el crecimiento y la diseminación del cáncer. Se necesita un suministro de sangre para que los tumores crezcan unos milímetros más en su tamaño. Los tumores pueden hacer que se forme este suministro de sangre al emitir señales químicas que estimulan la angiogénesis. Los tumores también pueden estimular las células normales cercanas para que produzcan moléculas de señalización de angiogénesis. Los nuevos vasos sanguíneos resultantes "alimentan" los tumores en crecimiento con oxígeno y con nutrientes, lo cual permite que las células cancerosas invadan el tejido de su derredor, que se muevan en el cuerpo y formen nuevas colonias de células cancerosas, llamadas metástasis.
Debido a que los tumores no pueden crecer más allá de un tamaño determinado ni diseminarse sin un suministro de sangre, los científicos están tratando de encontrar formas de bloquear la angiogénesis tumoral. Están estudiando inhibidores naturales y sintéticos de la angiogénesis, llamados también sustancias antiangiogénicas, con la idea de que estas moléculas impidan o hagan que sea lento el crecimiento del cáncer.
¿Cómo funcionan los inhibidores de la angiogénesis?
La angiogénesis requiere que se unan moléculas de señalización, tal como el factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endotelial growth factor, VEGF), a receptores en la superficie de células endoteliales normales. Cuando el (VEGF) y otros factores de crecimiento endotelial se unen a sus receptores en las células endoteliales, se inician señales dentro de estas células que promueven el crecimiento y la supervivencia de vasos sanguíneos nuevos.
Los inhibidores de la angiogénesis interfieren con varios pasos en este proceso. Por ejemplo, bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal que reconoce y se une específicamente al VEGF (1). Cuando el VEGF se une al fármaco bevacizumab, no puede activar el receptor del VEGF. Otros inhibidores de la angiogénesis, incluso el sorafenib y el sunitinib, se unen a receptores en la superficie de células endoteliales o a otras proteínas en las vías de señalización descendentes y bloquean sus actividades (2).
¿Está usándose en la actualidad algún inhibidor de la angiogénesis para tratar el cáncer en seres humanos?
Sí. La Administración de Alimentos y Drogas ha aprobado el uso del fármaco bevacizumab (Avastin®) solo para el tratamiento de glioblastoma que no ha mejorado con otros tratamientos y para su uso junto con otros fármacos para el tratamiento de cáncer colorrectal metastático, algunos cánceres de pulmón de células no pequeñas y cáncer de células renales metastático. Bevacizumab es el primer inhibidor de la angiogénesis que ha demostrado atrasar el crecimiento de tumores y, lo que es aún más importante, alargar la vida de pacientes con algunos tipos de cáncer.
La FDA ha aprobado el uso de otros fármacos con actividad antiangiogénica, tales como sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), pazopanib (Votrient®) y everolimus (Afinitor®). Sorafenib fue aprobado para el tratamiento de carcinoma hepatocelular y cáncer de riñón, sunitinib y everolimus tanto para cáncer de riñón como para tumores neuroendocrinos y pazopanib para cáncer de riñón. Los investigadores están explorando el uso de inhibidores de la angiogénesis para tratar otros tipos de cáncer (vea la pregunta 7). Además, los inhibidores de la angiogénesis están siendo usados para tratar algunas enfermedades que consisten en la formación de crecimiento anormal de vasos sanguíneos en enfermedades no cancerosas, tal como la degeneración macular.
¿En qué se diferencian los inhibidores de la angiogénesis de los fármacos anticancerosos convencionales?
Los inhibidores de la angiogénesis son sustancias especiales para combatir el cáncer porque tienden a inhibir el crecimiento de vasos sanguíneos en vez de células tumorales. En algunos cánceres, los inhibidores de la angiogénesis son más eficaces cuando se combinan con otras terapias, especialmente con quimioterapia. Se ha planteado la hipótesis de que estos fármacos ayudan a normalizar los vasos sanguíneos que irrigan el tumor, al facilitar la administración de otras sustancias anticancerosas; no obstante, esta posibilidad está todavía en investigación.
La terapia con inhibidores de la angiogénesis no necesariamente destruye los tumores, sino más bien puede evitar que crezcan. Por lo tanto, este tipo de terapia puede necesitar que se administre por mucho tiempo.
¿Tienen los inhibidores de la angiogénesis efectos secundarios?
Inicialmente, se creyó que los inhibidores de la angiogénesis tendrían efectos secundarios leves; sin embargo, algunos estudios más recientes han mostrado la posibilidad de complicaciones que reflejan la importancia de la angiogénesis en muchos procesos normales del cuerpo tales como la curación de heridas, la función cardíaca y renal, la formación del feto y la reproducción. Algunos efectos secundarios del tratamiento con inhibidores de la angiogénesis pueden incluir problemas de sangrado, coágulos en las arterias (que pueden resultar en derrames cerebrales o ataques cardíacos), hipertensión arterial y proteína en la orina (3–5). La perforación gastrointestinal y la formación de fístulas parecen ser también efectos secundarios poco comunes de algunos inhibidores de la angiogénesis. Algunos estudios con animales han mostrado la posibilidad de defectos congénitos, aunque no hay evidencia clínica de dichos efectos en seres humanos.
Es probable que aún se desconozcan algunas posibles complicaciones de la terapia con inhibidores de la angiogénesis. A medida que más pacientes sean tratados con estas sustancias, los médicos aprenderán más sobre los posibles efectos secundarios poco comunes.
¿Cuál es la investigación actual sobre los inhibidores de la angiogénesis?
Además de los inhibidores de la angiogénesis que ya han sido aprobados por la FDA, se están probando actualmente otros inhibidores que apuntan al VEGF o a otras vías de la angiogénesis en estudios clínicos (estudios de investigación con pacientes). Si se comprueba que estos inhibidores de la angiogénesis son tanto seguros como efectivos en el tratamiento del cáncer en seres humanos, es posible que sean aprobados por la FDA y se pongan a disposición para uso amplio.
Además, estudios clínicos en fase I y II están probando la posibilidad de combinar la terapia con inhibidores de la angiogénesis con otros tratamientos que se apuntan a los vasos sanguíneos, como son las sustancias disruptivas de vasos tumorales, las cuales dañan los vasos sanguíneos existentes de tumores (6).
La lista a continuación incluye los cánceres que están siendo investigados en estudios clínicos activos de tratamiento en fase III con inhibidores de angiogénesis. Los estudios clínicos se pueden encontrar en la lista de estudios clínicos del Instituto Nacional del Cáncer disponible en inglés. Para obtener más información sobre cómo buscar la lista, consulte “Help Using the NCI Clinical Trials Search Form”.
Tipos de cáncer en estudios clínicos activos de tratamiento en fase III con inhibidores de angiogénesis:
- Cáncer de seno
- Cáncer de colon y recto
- Cáncer de esófago
- Tumor del estroma gastrointestinal
- Cáncer de riñón (células renales)
- Cáncer de hígado (cáncer primario en adultos)
- Linfoma
- Melanoma
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Cáncer epitelial de ovarios
- Cáncer de páncreas
- Cáncer de próstata
- Cáncer de estómago (gástrico)
Para obtener más información sobre la base de datos de estudios clínicos del Instituto Nacional del Cáncer y otra información relacionada con el cáncer, llame al Servicio de Información sobre el Cáncer del NCI al 1–800–422–6237 (1–800–4–CANCER).
Bibliografía selecta
- Shih T, Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clinical Therapeutics 2006; 28(11):1779–1802. [PubMed Abstract]
- Gotink KJ, Verheul HM. Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: what is their mechanism of action? Angiogenesis 2010; 13(1):1–14. [PubMed Abstract]
- Cook KM, Figg WD. Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010; 60(4):222–243. [PubMed Abstract]
- Chen HX, Cleck JN. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway. Nature Reviews Clinical Oncology 2009; 6(8):465–477. [PubMed Abstract]
- Verheul HM, Pinedo HM. Possible molecular mechanisms involved in the toxicity of angiogenesis inhibition. Nature Reviews Cancer 2007; 7(6):475–485. [PubMed Abstract]
- Siemann DW. The unique characteristics of tumor vasculature and preclinical evidence for its selective disruption by Tumor-Vascular Disrupting Agents. Cancer Treatment Reviews 2011; 37(1):63–74. [PubMed Abstract]
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