Información general

Predisposición al neuroblastoma
Presentación del neuroblastoma
        Síndrome opsoclono-mioclono
Diagnóstico
Pronóstico
        Edad
        Factores biológicos
Aspectos singulares del neuroblastoma
        Tipos de neuroblastomas biológicamente distintos
        Exámenes de detección del neuroblastoma
        Regresión espontánea del neuroblastoma

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica dirigida a los profesionales de la salud, los pacientes y el público en general.

Afortunadamente, el cáncer es poco común en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer de la niñez ha estado aumentando lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la American Academy of Pediatrics.[2] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos para curar el cáncer infantil se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras sorprendentes en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%. Para el neuroblastoma, la tasa de supervivencia a 5 años en los Estados Unidos permaneció estable en aproximadamente 87% de los niños menores de 1 año y aumentó de 37 a 65% de los niños de 1 a 14 años.[1] Los sobrevivientes de cáncer, tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer).

El neuroblastoma es predominantemente un tumor de la infancia temprana; dos tercios de los casos se presentan en niños menores de 5 años de edad. El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde el tejido del sistema nervioso simpático está presente. Estos tumores se pueden dividir en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto como se ilustra en la sección de este sumario Información sobre los estadios. Los pacientes de riesgo bajo e intermedio generalmente tienen una enfermedad localizada y son lactantes menores de 18 meses. Hay casos poco comunes en que el neuroblastoma puede diagnosticarse de forma prenatal mediante ultraecografía fetal.[3]

Se sabe muy poco sobre las circunstancias que predisponen a que se forme un neuroblastoma. No se ha podido establecer de manera definitiva que esto tenga una relación con el hecho de que los padres hayan sido expuestos. En un estudio de relación amplio sobre el genoma con 1.032 pacientes de neuroblastoma, se observó una relación entre variaciones genéticas comunes (polimorfismo) en el cromosoma 6p22 y el neuroblastoma. Los tumores que surgieron en pacientes con este polimorfismo tendieron a ser clínicamente dinámicos.[4] En los estudios de asociación de genoma completo en niños con neuroblastoma se encontraron algunos polimorfismos genéticos relacionados con la presentación del neuroblastoma de riesgo alto y algunos otros polimorfismos genéticos relacionados con la presentación de neuroblastomas de riesgo bajo.[4,5] La eliminación de la línea germinal en los locus 1p36 o 11q14-23 está relacionada con la presentación de un neuroblastoma y las mismas eliminaciones se encuentran de forma somática en neuroblastomas esporádicos.[6,7]

Alrededor de 1 a 2% de los pacientes con neuroblastoma tienen anamnesis familiar de neuroblastoma y estos niños son en promedio más jóvenes (9 meses); alrededor de 20% presentan neuroblastomas primarios multifocales. La causa primaria del neuroblastoma familiar es la mutación de la línea germinal en el gen ALK.[8] Mutaciones somáticas similares y amplificación del gen ALK se encuentran entre el 8 y el 12% de los neuroblastomas esporádicos. Las mutaciones resultan en una fosforilación constitutiva del ALK, el cual es crítico para el crecimiento del neuroblastoma con mutación del ALK. Por lo tanto, la inhibición de la cinasa ALK es un objetivo potencial para el tratamiento del neuroblastoma, sobretodo en niños cuyo tumor alberga una mutación ALK o una ampliación del gen ALK.[9] El neuroblastoma familiar raras veces está relacionado con el curso de Ondina (síndrome de hipoventilación central congénita) con la mutación de la línea germinal del gen PHOX2B.[10]

La presentación más común de neuroblastoma es una masa abdominal. Los síntomas más comunes en los pacientes se deben a una masa tumoral o al dolor de huesos causado por la metástasis. La proptosis y la equimosis periorbital son comunes en estos pacientes de riesgo alto, a consecuencia de las metástasis retrobulbares. La metástasis extensa de la médula ósea puede ocasionar pancitopenia. La distensión abdominal con compromiso respiratorio debido a una metástasis hepática masiva se presenta en la población infantil. Debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales, comprimir la médula espinal y causar parálisis. El síndrome de Horner puede ser causado por un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa evidente deben examinarse para detectar el neuroblastoma y otros tumores.[11] Ocasionalmente se pueden presentar fiebre, anemia e hipertensión. El neuroblastoma multifocal (múltiples primarios) se presenta en raras ocasiones, por lo general en niños y casi siempre tiene buen pronóstico.[12] Raras veces los niños presentan diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptidos intestinales vasoactivos (PIV) o presentan enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[13] También se puede presentar segregación PIV ante el tratamiento quimioterapéutico, y el resecado del tumor también reduce la segregación PIV.[14]

Los niños con neuroblastoma presentan en raras ocasiones manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluida la ataxia cerebelosa u opsoclono-mioclono.[15] La disfunción neurológica es con frecuencia un síntoma inicial, pero puede surgir mucho después de la extirpación del tumor. El síndrome opsoclono-mioclono se ha relacionado también con trastornos neurológicos diseminados y permanentes y deficiencias cognitivas, incluso retardo sicomotor.[16-18]

El síndrome opsoclono-mioclono, parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido.[16,19] A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está infiltrado de forma difusa con linfocitos.[20] Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque se han comunicado muertes relacionadas con el tumor.[16]

Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH.[17,19] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina (IVIG), y el rituximab han sido eficaces en casos específicos.[17,21-23] Los resultados neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[15,21] El uso del tratamiento inmunodepresor con IVIG o sin este en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma y síndrome opsoclono-mioclono, se encuentra bajo estudio en el ensayo (COG-ANBL00P3) del Children's Oncology Group (COG) .

El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse por microscopía de luz convencional, de otros tumores de células azules redondas y pequeñas de la infancia como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas. La prueba para efectuar la diferenciación neuronal simpática debe demostrarse por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas (por ejemplo, dopamina y noradrenalina), o por los metabolitos de las catecolaminas en la orina como el ácido vanililmandélico (VMA) o ácido homovanílico (HVA). El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopia óptica, (con inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de catecolaminas de metabolitos urinarios o sin estos).[24]

2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de catecolaminas de metabolitos urinarios como se mencionó anteriormente.[24]

Sin embargo, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para obtener todos los datos biológicos que se pueden usar para determinar el tratamiento en los actuales ensayos clínicos del COG. Hay un requisito para la biopsia del tejido para determinar el International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) (para mayor información, consultar la sección Clasificación celular). El INPC se usó para determinar el tratamiento en el esquema de asignación de riesgo del COG para estudios COG previos en pacientes con tumores en estadios 2, 3 y 4S. En el esquema de asignación al grupo riesgo/tratamiento para los estudios actuales del COG, el INPC se usa para determinar el tratamiento para los pacientes en estadio 3 y 4S al igual que para los pacientes en estadio 4 con 18 meses o menos. Además, se necesita una cantidad significativa de células tumorales para determinar el número de copias MYCN índice de ADN y pérdida de heterocigocidad (PDH) 11q y 1p. En los pacientes mayores en estadio 4, la implicación tumoral extensiva de la médula ósea combinada con catecolamina de metabolitos elevados, resulta adecuada para entrar en un estudio.

Aproximadamente 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad en el momento del diagnóstico, el estadio clínico de la enfermedad, sitio del tumor primario, histología tumoral y, en los pacientes mayores de un año de edad, compromiso de los ganglios linfáticos regionales. Las variables biológicas pronósticas se usan también para ayudar a determinar el tratamiento (ver más abajo).[25-28] La supervivencia general a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma ha aumentado de 46% cuando se diagnosticaron entre 1974 and 1989 a 71% cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005;[29] sin embargo, este número puede resultar engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, estadio y biología del paciente de neuroblastoma. (Para mayor información, consultar la sección Clasificación celular de este sumario.)

El efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es profundo; una edad menor de 1 año está relacionada con 90% de supervivencia, de 1 a 4 años es de 68%, de 5 a 9 años es de 52% y de 10 a 14 años es de 66%.[29] Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables, tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[30] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[31] Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado, las posibilidades de curación aún con tratamiento intensivo son considerablemente menores. En los niños de 18 meses o más con neuroblastoma en estadio cuatro, que reciben tratamiento intensivo con cirugía y radioterapia dirigida a la masa del tumor primario, al igual que quimioterapia intensiva con rescate hematopoyético de células madre seguido de ácido retinoico cis, la supervivencia a largo plazo es de aproximadamente 30 a 50%.[32]

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia y hay una frecuencia más alta de metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro.[33] El neuroblastoma tiene un peor pronóstico a largo plazo en adolescentes y adultos en comparación con un niño, independientemente del estadio o el sitio y, en muchos casos, un ciclo más prolongado cuando se trata con dosis estándares de quimioterapia. La quimioterapia y la cirugía intensiva logran un estado de enfermedad mínima, en más de 50% de estos pacientes.[33-35] Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de fármacos cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar el pronóstico precario.[34,35] Sin embargo, el pronóstico general para los pacientes mayores es desalentador.

Se ha estudiado un gran número de variables biológicas en los niños que tienen este tumor.[36] Las decisiones sobre el tratamiento se basan con frecuencia en factores de importancia como el INPC (para mayor información, consultar la sección sobre el sistema INPC en la sección Clasificación celular de este sumario), ploidía, la amplificación del oncogén MYCN con tejido tumoral, un desbalance en la PDH del 11q y PDH en el cromosoma 1p.[28,37-43] En el futuro, se espera que la amplificación MYCN, los alelos 11q23, y la ploidía (junto con los procedimientos estandarizados para la evaluación), sean los factores estándar que se usen para la evaluación de programas de tratamiento, según ha sido establecido por el International Consensus for Neuroblastoma Molecular Diagnostics.[44] Con frecuencia, se necesita una biopsia abierta para obtener una cantidad adecuada de tejido para la determinación de estas características biológicas.

En la actualidad, no se utilizan muchas de las características biológicas de los tumores en el momento de determinar el tratamiento; sin embargo, en la medida en que la investigación clínica madura, estas características pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos o como factores pronósticos importantes. La amplificación del gen MYCN está relacionada no solo con la eliminación del cromosoma 1p, sino también con una ganancia del brazo largo del cromosoma 17 (17q); éste último, independientemente, indica un pronóstico desfavorable.[45] En contraste, la amplificación del gen MYCN, el grado de expresión del gen MYCN en el tumor, no predice el pronóstico.[46] Sin embargo, una dependencia en general alta de la expresión genética MYCN y una expresión baja de los genes de diferenciación tardía de la neurona simpática, ambos predicen unos resultados precarios en cuanto a los neuroblastomas que de otra forma se les consideraría estar en un riesgo de recidiva bajo o intermedio.[47] Otros factores biológicos pronósticos que han sido investigados de manera intensiva, incluye la longitud del telómero, actividad de la telomerasa en la célula tumoral y el ácido ribonucleico de la telomerasa;[48,49] el VMA, HVA y su proporción;[50] dopamina; expresión CD44; expresión genética TrkA; concentración sérica de enolasa específica a las neuronas, concentraciones de deshidrogenasa láctica, concentraciones del suero ferritín.[36] Una expresión de alto nivel del gen de resistencia farmacológica MRP1 es un indicador independiente de una disminución en la supervivencia.[51] El perfil de los receptores GABAergic expresados en el neuroblastoma es un valor pronóstico independientemente de la edad, estadio y amplificación del gen MYCN.[52] El perfil de la expresión genética puede resultar útil en la predicción del pronóstico.[53] Los cambios en el número de copias de los cromosomas completos, no predicen una recidiva, mientras que el cambio en el número de cromosomas segmentados.[54] Además, la respuesta al tratamiento se ha relacionado con los resultados. La persistencia de las células de neuroblastoma en la médula ósea, durante o después de la quimioterapia, por ejemplo, se relaciona con un pronóstico precario.[55,56]

Con base en los factores biológicos y una mejor comprensión del desarrollo molecular de las células de cresta neurales que dan origen al neuroblastoma, los tumores se han clasificado en tres tipos biológicos. Estos tipos no se utilizan para determinar el tratamiento en estos momentos; sin embargo, el tipo 1 tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los tipos 2 y 3 tienen pronósticos precarios.

• Tipo 1: expresa el receptor neurotrofina TrkA, es hiperdiploide y tiende a revertirse de forma espontánea.[57,58]

• Tipo 2: expresa el receptor neurotrofina TrkB, y su ligando, ha ganado una copia adicional del cromosoma 17q, tiene PDH de 14q o 11q y es genómicamente inestable.[57,58]

• Tipo 3: ha ganado un cromosoma 17q, pérdida del cromosoma 1p y el gen MYCN se ve amplificado.[57,58]

Los niños con tumores que han perdido una copia del 11q son mayores al momento del diagnóstico, y sus tumores contienen más cambios segmentarios en el número de copia del gen comparado con aquellos niños cuyos tumores muestran una multiplicación del MYCN.[59,60] Más aún, los cambios cromosómicos segmentarios que no se detectaron en el momento del diagnóstico se pueden detectar cuando hay recidiva de neuroblastomas. Esto indica que, una evolución tumoral importante en el orden clínico está relacionada con la acumulación de alteraciones cromosómicas segmentarias.[61]

La información actual no respalda la detección sistemática del neuroblastoma. El examen sistemático de lactantes para detectar neuroblastomas infantiles usando el análisis de catecolaminas de metabolitos urinarios comenzó en el Japón.[62] El estudio de un amplio sector de la población en Norteamérica, en el cual se examinó la mayoría de los niños menores de un año en Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, ha mostrado que se pueden detectar muchos neuroblastomas con características favorables [63,64] que nunca se hubieran detectado clínicamente, al parecer porque el tumor habría desaparecido espontáneamente. Otro estudio de niños evaluados al año de edad muestra resultados similares.[65] El tamizaje a las 3 semanas, 6 meses o 1 año de edad indicó que no se presentó una disminución en la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños mayores ni disminuyó la cantidad de defunciones por neuroblastomas en niños de cualquier edad estudiados sistemáticamente.[64,65] No se han mostrado beneficios para la salud pública a partir de los exámenes de detección en niños en casos de neuroblastoma en estas edades. (Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma.)

Este fenómeno se ha descrito bien en niños, especialmente en aquellos con el patrón 4S de diseminación metastásica.[66] (Para mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios.) En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o la falta de evolución se presentó en casi la mitad de 93 lactantes asintomáticos entre 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2, o 3 sin amplificación del MYCN; todos fueron observados luego de un resecado parcial o sin resecado.[67] La regresión generalmente tiene lugar solo en tumores con un número aproximadamente triploide de cromosomas que también carecen de la amplificación de MYCN y pérdida del cromosoma 1p. Las características relacionadas con la regresión espontánea [68,69] incluyen la falta de expresión de telomerasa,[70,71] la expresión de Ha-ras,[72] y la expresión del receptor neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.

Hay estudios que indicaron que algunos lactantes que parecen tener neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo asintomático que ha sido encontrado mediante un examen de detección o durante un examen prenatal o una ecografía incidental, por lo general presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y pueden ser sometidos a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o un diagnóstico de los tejidos.[73-75]

Bibliografía

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al.: Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural history. J Pediatr Surg 28 (9): 1168-74, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP, et al.: Chromosome 6p22 locus associated with clinically aggressive neuroblastoma. N Engl J Med 358 (24): 2585-93, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Nguyen le B, Diskin SJ, Capasso M, et al.: Phenotype restricted genome-wide association study using a gene-centric approach identifies three low-risk neuroblastoma susceptibility Loci. PLoS Genet 7 (3): e1002026, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Satgé D, Moore SW, Stiller CA, et al.: Abnormal constitutional karyotypes in patients with neuroblastoma: a report of four new cases and review of 47 others in the literature. Cancer Genet Cytogenet 147 (2): 89-98, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Mosse Y, Greshock J, King A, et al.: Identification and high-resolution mapping of a constitutional 11q deletion in an infant with multifocal neuroblastoma. Lancet Oncol 4 (12): 769-71, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Mossé YP, Laudenslager M, Longo L, et al.: Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature 455 (7215): 930-5, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. George RE, Sanda T, Hanna M, et al.: Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature 455 (7215): 975-8, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Mosse YP, Laudenslager M, Khazi D, et al.: Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma. Am J Hum Genet 75 (4): 727-30, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Mahoney NR, Liu GT, Menacker SJ, et al.: Pediatric horner syndrome: etiologies and roles of imaging and urine studies to detect neuroblastoma and other responsible mass lesions. Am J Ophthalmol 142 (4): 651-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Hiyama E, Yokoyama T, Hiyama K, et al.: Multifocal neuroblastoma: biologic behavior and surgical aspects. Cancer 88 (8): 1955-63, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Citak C, Karadeniz C, Dalgic B, et al.: Intestinal lymphangiectasia as a first manifestation of neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 46 (1): 105-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Bourdeaut F, de Carli E, Timsit S, et al.: VIP hypersecretion as primary or secondary syndrome in neuroblastoma: A retrospective study by the Société Française des Cancers de l'Enfant (SFCE). Pediatr Blood Cancer 52 (5): 585-90, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Matthay KK, Blaes F, Hero B, et al.: Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004. Cancer Lett 228 (1-2): 275-82, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al.: Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 36 (6): 612-22, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Pranzatelli MR: The neurobiology of the opsoclonus-myoclonus syndrome. Clin Neuropharmacol 15 (3): 186-228, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al.: Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 109 (1): 86-98, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al.: Serum autoantibodies in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr 130 (6): 878-84, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Cooper R, Khakoo Y, Matthay KK, et al.: Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: histopathologic features-a report from the Children's Cancer Group. Med Pediatr Oncol 36 (6): 623-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Russo C, Cohn SL, Petruzzi MJ, et al.: Long-term neurologic outcome in children with opsoclonus-myoclonus associated with neuroblastoma: a report from the Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol 28 (4): 284-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Bell J, Moran C, Blatt J: Response to rituximab in a child with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 370-1, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Corapcioglu F, Mutlu H, Kara B, et al.: Response to rituximab and prednisolone for opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in a child with ganglioneuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 756-61, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Adams GA, Shochat SJ, Smith EI, et al.: Thoracic neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Pediatr Surg 28 (3): 372-7; discussion 377-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Evans AE, Albo V, D'Angio GJ, et al.: Factors influencing survival of children with nonmetastatic neuroblastoma. Cancer 38 (2): 661-6, 1976.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al.: Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic significance of regional lymph node metastases. J Pediatr 102 (1): 59-62, 1983.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group 'Survey' 1982-1992. Eur J Cancer 36 (7): 901-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2009. Also available online. Last accessed August 23, 2012. 
    
    
30. Gustafson WC, Matthay KK: Progress towards personalized therapeutics: biologic- and risk-directed therapy for neuroblastoma. Expert Rev Neurother 11 (10): 1411-23, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Isaacs H Jr: Fetal and neonatal neuroblastoma: retrospective review of 271 cases. Fetal Pediatr Pathol 26 (4): 177-84, 2007 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Conte M, Parodi S, De Bernardi B, et al.: Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience. Cancer 106 (6): 1409-17, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Neuroblastoma in adolescents and adults: the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 41 (6): 508-15, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Franks LM, Bollen A, Seeger RC, et al.: Neuroblastoma in adults and adolescents: an indolent course with poor survival. Cancer 79 (10): 2028-35, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Riley RD, Heney D, Jones DR, et al.: A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma. Clin Cancer Res 10 (1 Pt 1): 4-12, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Moroz V, Machin D, Faldum A, et al.: Changes over three decades in outcome and the prognostic influence of age-at-diagnosis in young patients with neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. Eur J Cancer 47 (4): 561-71, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al.: Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (4): 581-91, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al.: Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1260-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Berthold F, Trechow R, Utsch S, et al.: Prognostic factors in metastatic neuroblastoma. A multivariate analysis of 182 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 14 (3): 207-15, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, et al.: Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med 353 (21): 2243-53, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Spitz R, Hero B, Simon T, et al.: Loss in chromosome 11q identifies tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma. Clin Cancer Res 12 (11 Pt 1): 3368-73, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM, et al.: International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer 100 (9): 1471-82, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Bown N, Cotterill S, Lastowska M, et al.: Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma. N Engl J Med 340 (25): 1954-61, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Cohn SL, London WB, Huang D, et al.: MYCN expression is not prognostic of adverse outcome in advanced-stage neuroblastoma with nonamplified MYCN. J Clin Oncol 18 (21): 3604-13, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Fredlund E, Ringnér M, Maris JM, et al.: High Myc pathway activity and low stage of neuronal differentiation associate with poor outcome in neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 105 (37): 14094-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Poremba C, Hero B, Goertz HG, et al.: Traditional and emerging molecular markers in neuroblastoma prognosis: the good, the bad and the ugly. Klin Padiatr 213 (4): 186-90, 2001 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Ohali A, Avigad S, Ash S, et al.: Telomere length is a prognostic factor in neuroblastoma. Cancer 107 (6): 1391-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Strenger V, Kerbl R, Dornbusch HJ, et al.: Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients. Pediatr Blood Cancer 48 (5): 504-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Haber M, Smith J, Bordow SB, et al.: Association of high-level MRP1 expression with poor clinical outcome in a large prospective study of primary neuroblastoma. J Clin Oncol 24 (10): 1546-53, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Roberts SS, Mori M, Pattee P, et al.: GABAergic system gene expression predicts clinical outcome in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 22 (20): 4127-34, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Wei JS, Greer BT, Westermann F, et al.: Prediction of clinical outcome using gene expression profiling and artificial neural networks for patients with neuroblastoma. Cancer Res 64 (19): 6883-91, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Michels E, et al.: Overall genomic pattern is a predictor of outcome in neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1026-33, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Burchill SA, Lewis IJ, Abrams KR, et al.: Circulating neuroblastoma cells detected by reverse transcriptase polymerase chain reaction for tyrosine hydroxylase mRNA are an independent poor prognostic indicator in stage 4 neuroblastoma in children over 1 year. J Clin Oncol 19 (6): 1795-801, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Seeger RC, Reynolds CP, Gallego R, et al.: Quantitative tumor cell content of bone marrow and blood as a predictor of outcome in stage IV neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 18 (24): 4067-76, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Maris JM, Matthay KK: Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol 17 (7): 2264-79, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Lastowska M, Cullinane C, Variend S, et al.: Comprehensive genetic and histopathologic study reveals three types of neuroblastoma tumors. J Clin Oncol 19 (12): 3080-90, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Carén H, Kryh H, Nethander M, et al.: High-risk neuroblastoma tumors with 11q-deletion display a poor prognostic, chromosome instability phenotype with later onset. Proc Natl Acad Sci U S A 107 (9): 4323-8, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Castel V, Villamón E, Cañete A, et al.: Neuroblastoma in adolescents: genetic and clinical characterisation. Clin Transl Oncol 12 (1): 49-54, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Schleiermacher G, Janoueix-Lerosey I, Ribeiro A, et al.: Accumulation of segmental alterations determines progression in neuroblastoma. J Clin Oncol 28 (19): 3122-30, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Sawada T: Past and future of neuroblastoma screening in Japan. Am J Pediatr Hematol Oncol 14 (4): 320-6, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Takeuchi LA, Hachitanda Y, Woods WG, et al.: Screening for neuroblastoma in North America. Preliminary results of a pathology review from the Quebec Project. Cancer 76 (11): 2363-71, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Woods WG, Gao RN, Shuster JJ, et al.: Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 346 (14): 1041-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al.: Neuroblastoma screening at one year of age. N Engl J Med 346 (14): 1047-53, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
67. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Reynolds CP: Ras and Seppuku in neuroblastoma. J Natl Cancer Inst 94 (5): 319-21, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Ambros PF, Brodeur GM: Concept of tumorigenesis and regression. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y: Neuroblastoma. New York, NY: Elsevier Science, 2000, pp 21-32. 
    
    
70. Hiyama E, Hiyama K, Yokoyama T, et al.: Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes. Nat Med 1 (3): 249-55, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
71. Hiyama E, Reynolds CP: Telomerase as a biological and prognostic marker in neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y: Neuroblastoma. New York, NY: Elsevier Science, 2000, pp 159-174. 
    
    
72. Kitanaka C, Kato K, Ijiri R, et al.: Increased Ras expression and caspase-independent neuroblastoma cell death: possible mechanism of spontaneous neuroblastoma regression. J Natl Cancer Inst 94 (5): 358-68, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
73. Yamamoto K, Ohta S, Ito E, et al.: Marginal decrease in mortality and marked increase in incidence as a result of neuroblastoma screening at 6 months of age: cohort study in seven prefectures in Japan. J Clin Oncol 20 (5): 1209-14, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
74. Okazaki T, Kohno S, Mimaya J, et al.: Neuroblastoma detected by mass screening: the Tumor Board's role in its treatment. Pediatr Surg Int 20 (1): 27-32, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
75. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, et al.: "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 679-82, 2004.  [PUBMED Abstract]