Información general

Pronóstico
Anomalías congénitas y síndromes que predisponen al tumor de Wilms
Exámenes de detección para niños con predisposición al tumor de Wilms
Genética del tumor de Wilms
        Gen del tumor de Wilms 1 (WT1)
        Gen del tumor de Wilms 2 (WT2)
        Gen del tumor de Wilms en el cromosoma X (WTX)
        Otros genes
Genética del tumor de Wilms familiar
Tumor de Wilms bilateral

Por suerte, el cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer de la niñez aumentó de forma lenta desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos, que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan durante la niñez y la adolescencia. Este enfoque de un equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, los subespecialistas en cirugía pediátrica, los radioncólogos y los hematólogos pediatras, los especialistas en rehabilitación, los especialistas en enfermería pediátrica, los trabajadores sociales y otros; con el fin de asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo terapéutico y la rehabilitación que logren una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre los Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics formuló las pautas para los centros de cáncer infantil y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos a la mayoría de los pacientes o familiares. Los ensayos clínicos para niños y adolescentes se diseñan por lo general, para comparar un tratamiento posiblemente mejor con el tratamiento que se acepta como estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos para curar el cáncer infantil se logró mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se logró una gran mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%. Los niños y adolescentes supervivientes de cáncer necesitan un seguimiento cercano, porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o aparecer meses o años después del tratamiento. (Para obtener información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en los niños y adolescentes supervivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

El tumor de Wilms es una enfermedad curable en la mayoría de los niños afectados. En los Estados Unidos se diagnostican aproximadamente 500 casos por año. Desde los ochenta, la tasa de supervivencia a 5 años del tumor de Wilms permaneció de manera constante sobre el 90%.[1] Este resultado favorable se presentó a pesar de las reducciones en la duración de la terapia, las dosis de radiación, la extensión de los campos irradiados y el porcentaje de paciente que reciben radioterapia.[3] El pronóstico para los pacientes de tumor de Wilms se relaciona no solo con el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, las características histopatológicas del tumor, la edad del paciente y el tamaño del tumor, sino también con la estrategia en equipo para cada paciente por parte del cirujano pediatra, el radioncólogo y el oncólogo pediatra (COG-AREN9404).[4-7] Los pacientes que presentan un tumor de Wilms en su segunda década de vida tienen una supervivencia más precaria (supervivencia a 5 años, 63%) que los pacientes más jóvenes con este tumor.[8]

El tumor de Wilms se presenta por lo normal en niños que, por lo demás, son sanos; sin embargo, 10% de los niños con tumor de Wilms tienen una anomalía congénita.[9] Los niños con tumor de Wilms pueden sufrir de otras anomalías relacionadas como infección de las vías urinarias, como la hemihipertrofia, criptorquidismo e hipospadias. Los niños podrían presentar un síndrome fenotípico reconocible (como enfermedad de sobrecrecimiento, aniridia, malformaciones genéticas y otras). Estos síndromes ofrecieron claves sobre la base genética de la enfermedad. Los síndromes fenotípicos se dividieron en dos categorías: de sobrecrecimiento y sin sobrecrecimiento.

• Síndromes de sobrecrecimiento. Los síndromes de sobrecrecimiento son el resultado de un crecimiento somático prenatal y postnatal excesivo.[10,11] Algunos ejemplos de síndromes de sobrecrecimiento son los siguientes:
  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann (prevalencia de cerca de 1% de los niños con tumor de Wilms).[12-15]

  • Hemihipertrofia aislada (representa una prevalencia cerca de 2,5% de los niños con tumor de Wilms).[12,16]

  • Síndrome de Perlman (caracterizado por gigantismo fetal, displasia renal, tumor de Wilms, hipertrofia de las células de los islotes, anomalías congénitas múltiples y retraso mental).[17] Las inactivaciones de la línea germinal en el DIS3L2 del cromosoma 2q37 se relacionan con el síndrome de Perlman.[18]

  • Síndrome de Sotos (caracterizado por gigantismo cerebral).

  • Síndrome de Simpson-Golabi-Behemel (caracterizado por macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y aumento creciente del riesgo de cánceres embrionarios).

• Síndromes sin sobrecrecimiento. Algunos ejemplos de síndromes sin sobrecrecimiento relacionados con el tumor de Wilms son los siguientes:
  • Síndrome WAGR (aniridia, anomalía genitourinaria y retraso mental). La constelación del síndrome de WAGR se presenta en relación con una eliminación intersticial en el cromosoma 11 (del [11p13]).[19,20] (La prevalencia es de alrededor de 0,4% en los niños con tumor de Wilms). La incidencia del tumor bilateral de Wilms en niños con síndrome de WAGR es de alrededor de 15%.[21]

  • Aniridia aislada.

  • Anomalías genitourinarias como las hipospadias, los testículos no descendidos y otras se relacionan con mutaciones tumor de Wilms 1 (WT1) (la prevalencia es de más de 6% de los niños con tumor de Wilms). Los niños con seudohermafroditismo o enfermedad renal (glomerulonefritis o síndrome nefrótico) que presentan un tumor de Wilms pueden padecer del síndrome de Denys-Drash o de Frasier (caracterizado por hermafroditismo masculino, amenorrea primaria, insuficiencia renal crónica y otras anomalías),[22] ambos relacionados con mutaciones en el gen WT1.[23] En específico, las mutaciones de aminoácido de la línea germinal del gen WT1 son responsables por la mayoría de los tumores de Wilms que se presentan como parte del síndrome Denys-Drash.[24,25]

  • Síndrome de Bloom.

  • Síndrome de Alagille.[26]

  • Trisomía 18.

  • Li-Fraumeni (síndrome de cáncer familiar).

Los niños con un aumento significativo en la predisposición de presentar un tumor de Wilms (por ejemplo, la mayoría de los niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann, WAGR, hemihipertrofia idiopática o aniridia esporádica) se deben someter a exámenes de detección con ecografía cada 3 meses hasta que alcancen los 8 años de edad.[10-12,27]

Aproximadamente 10% de los pacientes del síndrome de Beckwith-Wiedemann presentarán una neoplasia maligna, ya sea un tumor de Wilms o un hepatoblastoma, que son los más comunes, aunque también se pueden presentar tumores suprarrenales.[28] Los niños con hemihipertrofia también corren el riesgo de presentar tumores hepáticos y suprarrenales. Se indica un examen de detección con ecografía abdominal y fetoproteína-α sérica hasta los 4 años de edad; después de los 4 años, se habrán presentado la mayoría de los hepatoblastomas y la imaginología se puede limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige que el niño ayune para el análisis.[29]

Los niños que presentan síndrome de Klippel-Trénaunay, un síndrome de sobrecrecimiento unilateral de un miembro, se consideran que tienen mayor riesgo de presentar tumor de Wilms. El riesgo de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Klippel-Trénaunay, cuando se evalúa mediante el uso de la base de datos del National Wilms Tumor Study (NWTS), no fue diferente al de la población general y no se recomienda la vigilancia ecográfica rutinaria.[30]

El tumor de Wilms (hereditario o esporádico) parece resultar de cambios en uno o más de por lo menos 10 genes. Aquí presentaremos varios de estos, pero no todos.

El gen WT1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). La función normal del WT1 es necesaria para el desarrollo genitourinario normal y es importante en la diferenciación del blastema renal. Se encontraron mutaciones de la línea germinal en WT1 en cerca del 2% de los niños con fenotipo normal que presentan tumor de Wilms.[31] Las mutaciones de la línea germinal WT1 no confieren per se, un pronóstico precario. La descendencia de pacientes con mutaciones en la línea germinal WT1 también puede tener un aumento del riesgo de presentar tumor de Wilms. Debido a que la eliminación del WT1 fue la primera mutación que se encontró que estaba relacionada con el tumor de Wilms, se asumió que WT1 era un supresor tumoral convencional. Sin embargo, las mutaciones que no producen inactivación pueden producir una función proteínica WT1 alterada que también produce un tumor de Wilms como el síndrome de Denys-Drash.

La mutación WT1 es más común en aquellos niños con tumor de Wilms y uno de lo siguientes:

• WAGR o síndromes de Denys-Drash o aniridia esporádica.
• Anomalías genitourinarias, como la hipospadia y el criptorquidismo.
• Tumor de Wilms bilateral.
• Tumor de Wilms unilateral con restos nefrogénicos en el riñón contralateral.
• Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.[22]

La observación que condujo al descubrimiento del WT1 consistió en que los niños con síndrome de WAGR (aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental) estuvieron en un riesgo alto (>30%) de presentar tumor de Wilms. Luego, en los niños con síndrome de WAGR, se identificaron mutaciones en la línea germinal del cromosoma 11p13. Las eliminaciones implicaron un conjunto de genes contiguos que incluyó los genes WT1 y el PAX6 (responsable de la aniridia). La aniridia se caracteriza por hipoplasia del iris y se presenta de forma esporádica o entre familias con herencia autosómica dominante. Las mutaciones en el gen PAX6 llevan a la aniridia. El gen PAX6 está ubicado en el cromosoma 13 estrechamente relacionado con el gen WT1, cuya eliminación es la consecuencia del aumento en el riesgo de tumor de Wilms. Algunos de los casos esporádicos de aniridia lo ocasionan las eliminaciones cromosómicas grandes que también incluyen el gen del tumor de Wilms WT1. Esto da como resultado un aumento en el riesgo relativo o sea, aumenta en 67 veces (intervalo de confianza [IC] 95%, 8,1–241) de presentar tumor de Wilms en niños con aniridia esporádica.[32] Los pacientes con aniridia esporádica y un gen WT1 normal, sin embargo, no presentan aumento en el riesgo de tumor de Wilms. El retraso mental en el síndrome de WAGR podría ser secundario a la eliminación de otros genes como los SLC1A2 o BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro).[33]

Se calcula que la incidencia del tumor de Wilms en los niños con aniridia esporádica es de aproximadamente 5%.[21] Los pacientes con aniridia esporádica se deben someter a exámenes de detección con ecografía cada 3 meses hasta alcanzar los 8 años de edad, a menos que las pruebas genéticas confirmen que son negativos al WT1.[12,27]

Los niños con el síndrome de WAGR u otras mutaciones de la línea germinal del WT1 corren un riesgo más alto de presentar hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal y se les debe observar.[34] Los pacientes con tumor de Wilms y aniridia sin anomalías genitourinarias corren un riesgo más bajo, pero también se deben vigilar para detectar nefropatía o insuficiencia renal.[35] Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también corren un riesgo creciente de una insuficiencia renal tardía y deben ser vigilados. Las características relacionadas con las mutaciones de la línea germinal WT1 que aumentan el riesgo de presentar insuficiencia renal son histología predominantemente estrómica, bilateralismo, restos nefrogénicos intralobulares y tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años de edad.[34]

Se informó que las mutaciones activantes del gen beta-cateninaCTNNB1 se presentan en un 15% de los pacientes con tumor de Wilms. En un estudio, todos los tumores con mutación beta-catenina con excepción de uno, presentó mutación WT1 y por lo menos 50% de los tumores con mutaciones WT1 presentaron mutación beta-catenina.[36,37] El hecho que las mutaciones CTNNB1 se presentan muy raras veces en ausencia de las mutaciones WT1 o WTX indican que la activación de la beta-catenina en presencia de la proteína intacta WT1 podría ser inadecuada para promover el desarrollo tumoral.[38,39]

Las mutaciones WT1 y la pérdida de heterocigocidad 11p15 se relacionan con la recaída en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo que no reciben quimioterapia.[40] Estos pueden proporcionar marcadores biológicos que permitan estratificar a los pacientes en el futuro.

Un segundo locus tumoral de Wilms, el gen WT2, conduce a una región genéticamente sellada del cromosoma 11p15,5 relacionada con el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3% de los niños con tumores de Wilms que tienen cambios constitucionales epigenéticos o genéticos en el locus regulatorio del crecimiento de 11p15.5, sin ninguna otra manifestación clínica de sobrecrecimiento. Es más probable que estos niños tengan un tumor bilateral de Wilms o un tumor familiar de Wilms.[33] Hay varios genes idóneos para el locus WT2, que componen los dos dominios de impresión independiente IGF-2/H19 y KIP2/LIT1.[41] La pérdida de heterocigosidad (PDH), que afecta de manera exclusiva al cromosoma materno, tiene el efecto de una regulación por incremento de los genes de actividad paterna y de silenciar los de inactividad materna. También se observaron con frecuencia un cambio o pérdida del sellado genómico de los genes en esta región, que da como resultado las mismas aberraciones funcionales. Un estudio de 35 tumores de Wilms primarios esporádicos indica que más de 80% tienen PDH o pérdida de sellado en el cromosoma 11p15.5.[42] El mecanismo que resulta en la pérdida del sellado genómico puede ser ya sea una mutación genética o un cambio epigenético de metilación.[33,41] La pérdida del sellado genómico o la metilación génica se encuentra con poca frecuencia en otros locus, lo cual sustenta la especificidad de la pérdida del sellado genómico en el IGF-2.[43] Resulta interesante que el tumor de Wilms en los niños asiáticos no está relacionado ni con los restos nefrogénicos ni con la pérdida del sellado genómico en IGF2.[44]

El síndrome Beckwith-Wiedemann es el resultado de la pérdida constitucional del sellado genético o heterocigosidad del WT2. Las observaciones indican heterogeneidad en la etiología del síndrome de Beckwith-Wiedemann, con distintos grados de relación con el riesgo de formación de un tumor.[45] Subconjuntos definidos molecularmente en los pacientes de Beckwith-Wiedemann podrían no requerir de un examen de detección ecográfica en busca de cáncer. Aproximadamente un quinto de los pacientes del síndrome Beckwith-Wiedemann que presentan tumor de Wilms muestran enfermedad bilateral, a pesar de que también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[12-14] La NWTS obtuvo un informe sobre la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann que fue de 1% entre los niños con tumor de Wilms.[14,46,47]

Se identificó un tercer gen, el WTX, en el cromosoma X el cual realiza una función en el desempeño normal del riñón. Las mutaciones WTX se identificaron en 17% de los tumores de Wilms, distribuidos de la misma forma entre hombres y mujeres.[48] Este gen está desactivado en aproximadamente un tercio de los tumores de Wilms, pero las mutaciones de línea germinal no se observaron en los pacientes con tumor de Wilms.[49]

Se implicaron genes adicionales en la patogénesis y la biología del tumor de Wilms:

• 16q y 1p: en los cromosomas 16q y 1p, pueden residir genes depresores o facilitadores del avance tumoral adicionales, como lo muestra la PDH de estas regiones en 17 y 11% de los tumores de Wilms, respectivamente. Los pacientes clasificados según la pérdida de estos locus específicos de tumor tuvieron tasas de supervivencia general y sin recaídas mucho peores. En el estudio actual del Children's Oncology Group se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar pacientes de tumor de Wilms con histología favorable para que reciban un tratamiento más intensivo.[50]

• CACNA1E: la sobreexpresión y amplificación del gen CACNA1E localizado en el 1q25.3, que codifica la subunidad α-1 conductora de iones de los canales de calcio que dependen del voltaje tipo R, se puede relacionar con una recaída del tumor de Wilms de histología favorable.[51]

• 7p21: dentro del 7p21 se identificó una región de consenso de PDH que contiene 10 genes conocidos, incluso dos genes candidatos depresores (Mesenchyme homeobox 2 [MEOX2] y Sclerostin domain containing 1 [SOSTDC1]).[52]

• SKCG-1: se encontró pérdida genómica de un gen regulador del crecimiento, SKCG-1, localizado en at 11q23.2, en 38% de los tumores de Wilms esporádicos examinados y, en particular, en los tumores de Wilms muy proliferativos. Estudios adicionales del silenciador si-RNA del gen SKCG-1 en células epiteliales embrionarias humanas del riñón resultaron en 40% de aumento del crecimiento celular; ello indica que este gen puede participar en la pérdida de regulación del crecimiento y la tumorogénesis de Wilms.[53]

• Gen depresor tumoral p53: un pequeño subconjunto de tumores de Wilms exhiben mutaciones en el gen depresor tumoral p53. Aunque es poco probable que juegue un papel principal en la tumorogénesis de Wilms, puede ser útil como un marcador pronóstico desfavorable.[54,55]

• FBXW7: FBXW7, un componente de ubiquitina ligasa, se identificó como un nuevo gen tumoral de Wilms. Las mutaciones de este gen se relacionaron con histología tumoral de tipo epitelial.[56]

• MYCN: la ganancia o amplificación genómica de MYCN es relativamente común en los tumores de Wilms y se relacionó con histología anaplásica difusa.[56]

A pesar del número de genes que parecen participar en la formación del tumor de Wilms, el tumor hereditario de Wilms es poco frecuente, con aproximadamente 2% de los pacientes con antecedentes familiares positivos para el tumor de Wilms. Los hermanos de los niños con tumor de Wilms también tienen una probabilidad baja de presentar tumor de Wilms.[57] El riesgo de padecer el tumor de Wilms entre las descendencia de las personas que presentaron tumores unilaterales (esporádico) es de menos de 2%.[58] Se localizaron dos genes familiares del tumor de Wilms en FWT1 (17q12-q21) y FWT2 (19q13.4).[59-61]

Entre el 4 y el 5% de los pacientes tienen tumores de Wilms bilaterales, pero por lo general no son hereditarios.[62] Muchos de los tumores bilaterales están presentes cuando se diagnostica por primera vez el tumor de Wilms (es decir, sincrónico), pero se puede formar después un segundo tumor de Wilms en el otro riñón en el 1 al 3% de los niños tratados con éxito por tumor de Wilms. La incidencia de dichos tumores de Wilms bilaterales metacrónicos es mucho más alta en los niños a quienes se diagnosticó el tumor de Wilms original antes de los 12 meses de edad o en quienes el riñón resecado contiene restos nefrogénicos. Se recomienda realizar ecografías abdominales periódicas para la detección temprana de los tumores de Wilms bilaterales metacrónicos con el siguiente esquema:[60,61]

• En los niños con restos nefrogénicos en el riñón resecado (si el niño tiene menos de 48 meses en el momento del diagnóstico inicial) cada 3 meses durante seis años.
• En niños con restos nefrogénicos en el tumor resecado (si el niño tiene más de 48 meses en el momento del diagnóstico inicial) cada 3 meses durante 4 años.
• En otros pacientes, cada 3 meses durante 2 años y, luego, cada año por un período de 1 a 3 años.

El sarcoma de células claras del riñón, el tumor rabdoideo del riñón, el tumor neuroepitelial del riñón y el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado son tumores renales infantiles no relacionados con el tumor de Wilms.[63,64] (Para mayor información, consultar la sección sobre Clasificación celular de este sumario.)

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