Uso de los antivirales

Guía sobre el uso de agentes antivirales para la influenza

(Vigente para la temporada de influenza 2012-2013)
 

El resumen de las recomendaciones actuales y la lista de referencias seleccionadas están disponibles en Medicamentos antivirales para la influenza: resumen para médicos clínicos.

Estudios de eficacia y efectividad del tratamiento

Estudios controlados aleatorios realizados principalmente entre personas con enfermedad leve en ambientes ambulatorios han demostrado que el zanamivir o el oseltamivir pueden reducir la duración de la enfermedad por influenza A y B en caso de que no haya complicaciones en aproximadamente 1 día cuando se administran 48 horas después de la aparición de la enfermedad en comparación con el placebo [15, 16, 19--21, 139--142]. Un estudio controlado al azar de tratamiento con oseltamivir entre 408 niños de 1 a 3 años informó que cuando se empezaba a tomar oseltamivir a las 24 horas de la aparición de la enfermedad, el tiempo medio para la resolución de la enfermedad se reducía en 3.5 días comparado con el del placebo [143]. Los niños y adultos sanos que habían iniciado el tratamiento antiviral más de 2 días después de la aparición de la influenza sin complicaciones registraron beneficios mínimos o nulos. La diseminación del virus se redujo entre los que siguieron el tratamiento, pero los estudios que lo demuestran no son coherentes [38, 40, 144, 145] y las relaciones temporales y causales entre los cambios en la diseminación del virus de la influenza y los resultados clínicos no se han establecido correctamente. La revisión de una prueba concluyó que los inhibidores de neuraminidasa no eran efectivos para reducir la gravedad o duración de una enfermedad similar a la influenza (ILI, definida como infección respiratoria aguda con fiebre y tos). No obstante, hay varios patógenos que pueden causar enfermedades similares a la influenza además de los virus de la de la influenza, y esta revisión no concluyó que los inhibidores de neuraminidasa fueran ineficaces para reducir la influenza confirmada en laboratorio en adultos [146, 147].

Los datos sobre la eficacia del tratamiento con zanamivir y oseltamivir para prevenir complicaciones graves relacionadas con la influenza son limitados (por ej., neumonía bacteriana o viral o agravamiento de enfermedades crónicas). En un estudio que combinó datos de 10 ensayos clínicos, el riesgo de neumonía entre los participantes con influenza confirmada por laboratorio que recibieron tratamiento con oseltamivir fue de aproximadamente un 50% más bajo que entre aquellas personas que recibieron placebo y un 34% más bajo entre pacientes con riesgo de complicaciones (p es menor a 0.05 para ambas comparaciones) [22]. Aunque también se determinó una reducción significativa similar para hospitalizaciones entre el grupo entero, la reducción del 50% de hospitalizaciones que se declaró en el pequeño subgrupo de participantes con alto riesgo no era estadísticamente significativa [22]. Un estudio controlado al azar descubrió una menor incidencia de otitis media entre niños tratados con oseltamivir [21]. Un estudio aleatorio y controlado entre niños de 1 a 3 años descubrió una reducción del 85% en otitis media aguda cuando el tratamiento con oseltamivir se iniciaba en el transcurso de las 12 horas desde la aparición de la enfermedad, pero ninguna reducción cuando el tratamiento se iniciaba más de 24 horas después de la aparición de los síntomas [143]. Otro estudio de este tipo entre niños infectados con el virus de la influenza que padecían asma reportó mayor mejoría en la función pulmonar y menor agravamiento del asma entre niños tratados con oseltamivir, comparado con los que recibieron placebo, pero no determinó ninguna diferencia en la duración de los síntomas [148]. No existen datos suficientes sobre la efectividad de cualquiera de los medicamentos antivirales contra la influenza usados en niños menores de 1 año.

Estudios de observación han determinado que el oseltamivir reduce los resultados clínicos graves en pacientes con influenza hospitalizados. Un amplio estudio de observación prospectiva analizó los resultados clínicos entre 327 adultos hospitalizados con influenza confirmada en laboratorio, cuyos proveedores de cuidados de salud decidieron no usar un tratamiento con oseltamivir, en comparación con los pacientes con influenza que no fueron tratados. La edad media de adultos en este estudio era de 77 años y el 71% comenzó el tratamiento más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad. En el análisis multivariado, el tratamiento con oseltamivir estaba asociado con un descenso significativo del riesgo de muerte a los 15 días de la hospitalización (cociente de probabilidades [OR] = 0.2; 95% CI = 0.1--0.8). Incluso aquellos que empezaban el tratamiento más de 48 horas después de la aparición de los síntomas experimentaron beneficios. No obstante, el tratamiento con oseltamivir no redujo significativamente la duración de las hospitalizaciones ni la mortalidad 30 días después de la hospitalización. Durante este estudio se identificaron 185 niños hospitalizados adicionales con influenza confirmada en laboratorio, pero ninguno recibió tratamiento antiviral y no se pudo realizar ninguna evaluación de los resultados basándose en la recepción del tratamiento antiviral de los niños hospitalizados [23]. Un estudio en Tailandia de pacientes con influenza confirmada en laboratorio también encontró una reducción significativa (OR = 0.13 (95% CI = 0.04--0.40) de la mortalidad entre pacientes que recibían tratamiento con oseltamivir [149]. Un estudio de cohorte retrospectivo de 99 personas hospitalizadas (edad media: 70 años) con influenza confirmada en laboratorio que recibieron oseltamivir reveló que la hospitalización media de las personas que recibían tratamiento con oseltamivir más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad era de 6 días, en comparación con 4 días en el caso de aquellas personas que recibieron oseltamivir en el transcurso de 48 horas desde la aparición de los síntomas (p es menor a 0.0001) [26]. Un análisis posterior de estos datos mostró beneficios en los pacientes que recibieron oseltamivir hasta 96 horas después de la aparición de la enfermedad [27]. Un estudio prospectivo de 754 adultos hospitalizados (promedio de edad de 70 años) con influenza de temporada confirmada en laboratorio informó que el tratamiento de oseltamivir iniciado a los 2 días estaba asociado con un alta hospitalaria más rápida y se observó mayor supervivencia cuando se administraba el oseltamivir 4 días después de la aparición de la enfermedad [150]. Un pequeño estudio de observación descubrió que el tratamiento de personas con leucemia que contraían influenza estaba asociado con un descenso del riesgo de muerte [151].

Un estudio de observación informó que el tratamiento con oseltamivir en adultos jóvenes con enfermedad causada por el virus de la influenza H1N1 2009 redujo el desarrollo de la neumonía confirmada por radiografía y que el tratamiento iniciado a los 2 días de la aparición de la enfermedad redujo la duración de la fiebre y la propagación de ARN viral [152]. El tratamiento temprano con un inhibidor de la neuraminidasa estuvo asociado con una enfermedad de menor gravedad y cualquier tratamiento con un inhibidor de la neuraminidasa mostró un beneficio de supervivencia en estudios de observación de pacientes hospitalizados con infección por el virus H1N12009 {[6, 12, 65, 153, 154]. Sin embargo, se necesitan datos adicionales sobre el impacto del tratamiento antiviral en resultados graves.

Existen más datos clínicos disponibles sobre la eficacia del zanamivir y el oseltamivir para el tratamiento de la infección por virus de influenza A que para el tratamiento de la infección por virus de influenza B. Datos de estudios clínicos en humanos han indicado que el zanamivir y el oseltamivir actúan contra los virus de influenza B [21, 116, 145, 155, 156]. No obstante, un estudio de observación entre niños japoneses con influenza confirmada en cultivos que fueron tratados con oseltamivir demostró que los niños con infección por virus de influenza A dejaron de tener fiebre y de diseminar el virus con más rapidez que los niños con influenza B, lo que sugería que el oseltamivir podría ser menos efectivo para el tratamiento de la influenza B [157].

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Indicaciones del tratamiento

El juicio clínico basado en enfermedades subyacentes, gravedad de la enfermedad y tiempo desde que empezaron los síntomas también son factores importantes para las decisiones sobre el tratamiento. Se recomienda el tratamiento antiviral cuanto antes para todas las personas con un caso posible o confirmado de influenza que requieran hospitalización o que tengan una enfermedad progresiva, grave o con complicaciones independientemente de la salud previa o del estado de vacunación [28, 51, 105]. En distintos estudios de observación realizados entre pacientes con enfermedad grave, tanto el comienzo temprano del tratamiento antiviral (menos de 2 días a partir de la aparición de la enfermedad) como el tratamiento de hasta menos de 5 días después de la aparición de la enfermedad se han asociado con una tasa inferior de morbilidad y mortalidad y con un beneficio mayor asociado con el comienzo temprano del tratamiento [6, 7, 51]. Es necesario realizar una investigación adicional para evaluar mejor el impacto del tratamiento, pero en base a estos datos limitados, es muy recomendable el tratamiento de pacientes con enfermedades graves lo antes posible. No se debe demorar el tratamiento mientras se esperan los resultados de las pruebas de diagnóstico (Tabla 1). Generalmente se requiere un tratamiento antiviral empírico y los proveedores no deben retrasar el comienzo del tratamiento mientras se esperan los resultados de las pruebas de diagnóstico confirmatorias o si no se obtienen las muestras. Los pacientes con diagnóstico presunto de influenza deben seguir el tratamiento antiviral hasta completarlo independientemente de los resultados negativos de las pruebas iniciales a menos que se pueda establecer un diagnóstico alternativo o los criterios clínicos sugieran una baja probabilidad de influenza [28, 51].

Entre los pacientes ambulatorios se recomienda el tratamiento antiviral con un inhibidor de la neuraminidasa para todas las personas con infección posible o confirmada por influenza que corran un alto riesgo de sufrir complicaciones de la influenza debido a la edad o afecciones subyacentes (Cuadro). Si bien se considera que todos los niños menores de 5 años corren mayor riesgo de desarrollar complicaciones a causa de la influenza, los niños menores de 2 años son los más expuestos; y entre ellos, los bebés menores de 6 meses registran los índices más altos de hospitalizaciones y muertes. En base a los estudios epidemiológicos de pacientes con influenza de temporada o H1N1 2009, las personas con un alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza a las que se le recomienda un tratamiento antiviral para el diagnóstico de influenza presunta o confirmada [11] incluyen:

• niños menores de 2 años;
• adultos mayores de 65 años
• personas con enfermedades crónicas pulmonares (incluido asma), cardiovasculares (excepto hipertensión), renales, hepáticas, hematológicas (incluida la anemia falciforme), y metabólicas (incluida la diabetes mellitus), o neurológicas o del neurodesarrollo (incluso trastornos del cerebro, la médula espinal, el nervio periférico y los músculos por ejemplo, parálisis cerebral, epilepsia [trastornos convulsivos], accidentes cerebrovasculares, incapacidad intelectual [retraso mental], retraso en el desarrollo de moderado a grave, distrofia muscular o lesión de la médula espinal);
• personas con inmunosupresión, incluyendo inmunosupresión causada por medicamentos o por la infección del VIH
• mujeres embarazadas o en posparto (dentro de las 2 semanas después del parto)
• personas menores de 19 años que están recibiendo una terapia de aspirina a largo plazo
• indígenas estadounidenses/nativos de Alaska
• personas con obesidad mórbida (es decir, el IMC es 40 o mayor); y
• residentes de asilos de ancianos y de otras instalaciones de atención crónica.

Algunas recomendaciones de tratamientos de otros grupos de asesoramiento de expertos son más definitivas en cuanto a la necesidad de tratar a todas las personas con riesgo alto de complicaciones de la influenza que se piensa pueden padecer influenza, especialmente si la causa que se sospecha es infección por virus H1N1 2009. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado tratamiento empírico con inhibidor de la neuraminidasa para todas las personas con infección por virus H1N1 2009 presunta o confirmada que tienen mayor riesgo de complicaciones de la influenza [51], y los CDC hicieron recomendaciones similares durante la pandemia de H1N1 2009 y la consecuente temporada de influenza 2009--10 [28]. La IDSA recomienda que todas las personas con infección por virus de influenza confirmada en laboratorio o con altas posibilidades de padecerla que tienen gran riesgo de desarrollar complicaciones reciban tratamiento, reciban tratamiento comenzando dentro de las 48 horas después de la aparición de los síntomas [105]. Los médicos que prefieren no tratar a sus pacientes empíricamente deben analizar los signos y síntomas del agravamiento de la enfermedad con tales pacientes y coordinar un seguimiento por vía telefónica o en la clínica. Se deben considerar cuidadosamente las opciones para realizar un seguimiento exhaustivo.

Los médicos deben controlar las recomendaciones locales, estatales y nacionales durante la temporada de influenza para determinar los tratamientos más apropiados y recibir actualizaciones sobre perfiles de resistencia antiviral a los virus en circulación (Tabla 3). Se envía un subgrupo de virus de influenza, recogidos por los laboratorios que colaboran con la OMS de los EE.UU., a los CDC para una identificación complementaria, que incluye secuencia de genes, prueba de resistencia antiviral y caracterización antigénica. Esta información está incluida en las secciones de caracterización antiviral y antigénica del informe FluView.  

Es posible que los mayores beneficios del tratamiento antiviral se obtengan si se empieza el tratamiento lo antes posible tras la aparición de la enfermedad, y las pruebas de los beneficios obtenidos son más firmes cuando el tratamiento se ha iniciado 48 horas después de la aparición de la enfermedad. Sin embargo, se recomienda el tratamiento para cualquier persona con influenza confirmada o posible que requiera hospitalización, incluso si el paciente se presenta más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad [12, 28, 51, 105]. Los pacientes con influenza tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones bacterianas secundarias como neumonía bacteriana. Se recomienda terapia antibacteriana y tratamiento antiviral para pacientes con neumonía contraída en la comunidad cuando también hay posibilidades de influenza. El tratamiento con antibióticos debe dirigirse a patógenos bacterianos asociados con influenza como S. pneumoniae, S. pyogenes, y S. aureus, incluidos los resistentes a la meticilina (MRSA), especialmente para pacientes hospitalizados [158, 159]. Los médicos deben considerar la infección por virus de influenza como la causa posible de cualquier enfermedad respiratoria febril que requiera hospitalización durante la temporada de influenza y deben pensar en realizar pruebas para la influenza y comenzar con terapia antiviral empírica (159).

El tratamiento antiviral también puede ser una opción, en base a los criterios clínicos, para pacientes ambulatorios con influenza sin complicaciones, presunta o confirmada que no se sabe si corren mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave o complicada siempre que el tratamiento antiviral pueda iniciarse dentro de las 48 horas a partir del inicio de la enfermedad. Las personas con influenza que presentan una enfermedad febril sin complicaciones normalmente no requieren tratamiento a menos que tengan un alto riesgo de sufrir complicaciones de la influenza, pero el tratamiento antiviral empírico temprano de estos pacientes también puede ser beneficioso (por ej., se puede reducir la duración de la enfermedad). Las personas con influenza que ya están empezando a recuperarse no necesitan iniciar el tratamiento. Las decisiones sobre el tratamiento, especialmente las que suponen tratamientos empíricos, deben estar guiadas por el conocimiento de la actividad de la influenza en la comunidad. Es posible que el tratamiento empírico para una enfermedad respiratoria febril cuando la actividad de la influenza en la comunidad es baja produzca una gran proporción de personas sin influenza que estén recibiendo antivirales para la influenza sin necesidad. Además, los pacientes que no tengan alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave o con complicaciones y que tengan una enfermedad leve sin complicaciones tienen menos probabilidades de beneficiarse con el tratamiento si el mismo se inicia más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad.

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Información del tratamiento para pacientes hospitalizados con infección presunta o confirmada por influenza

El tratamiento de pacientes con influenza grave (por ej., los que requieren hospitalización) presenta varios desafíos. No se ha establecido el efecto de estrategias antivirales específicas en casos de influenza grave o potencialmente mortal a partir de los ensayos realizados para apoyar la concesión de licencias de oseltamivir y zanamivir ya que dichos estudios se realizaron principalmente entre pacientes ambulatorios anteriormente sanos con enfermedad sin complicaciones. No obstante, varios estudios de observación más recientes han demostrado que el tratamiento con oseltamivir hasta 96 horas después de la aparición de la enfermedad en pacientes hospitalizados con influenza posible o confirmada está asociado a un riesgo menor de resultados graves [12, 23, 27, 65, 150]. Por esta razón, las recomendaciones en esta sección no representan necesariamente usos de productos antivirales aprobados por la FDA, sino que se basan en la opinión de expertos y en estudios de observación y están sujetas a cambios a medida que cambien con el tiempo el estado de desarrollo de los productos de investigación y las características epidemiológicas y virológicas de la influenza.

Se recomienda comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible para pacientes hospitalizados. Pero el tratamiento antiviral puede ser eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados aunque el tratamiento no se inicie hasta más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad. Los datos obtenidos de estudios de observación indican los beneficios del tratamiento antiviral para personas hospitalizadas a pesar de que se haya demorado el tratamiento [12, 23, 26--28, 150]. También es crucial prestar especial atención al manejo de respiradores y fluidos y a la prevención y tratamiento de neumonía bacteriana secundaria (por ej.,S. pneumoniae, S. pyogenes, y S. aureus, incluido MRSA) en caso de pacientes con enfermedad grave [66, 158--161].

Puede que haya que alterar los regímenes de tratamiento para adaptarlos a las circunstancias clínicas. Por ejemplo, los criterios clínicos deben ser la guía a seguir en cuanto a la necesidad de expandir los regímenes de tratamiento más de 5 días para pacientes con enfermedad prolongada. No existe información disponible para evaluar la eficacia de grandes dosis de antivirales para tratar una enfermedad grave por influenza (por ej. la neumonía viral que requiera hospitalización en una unidad de cuidados intensivos) y un estudio ha demostrado que es adecuada la absorción entérica en pacientes enfermos de gravedad [162]. No obstante, se ha recomendado doblar la dosis de oseltamivir (por ej., 150 mg dos veces al día en adultos) como estrategia apropiada en el tratamiento de pacientes enfermos de gravedad con influenza A (H5N1) y existe información limitada que sugiere que esta dosis es bien tolerada [163] y puede resultar beneficiosa [164].

Datos limitados indican que administrar oseltamivir por sonda gástrica puede proporcionar absorción sistémica en algunos pacientes enfermos de gravedad con H1N1 2009 o H5N1 [162, 165, 166], y estos hallazgos podrían aplicarse a enfermedades graves con otras infecciones por virus de influenza. No obstante, la estasis o la hemorragia gástrica pueden hacer que esta vía de administración sea problemática debido a la posible absorción reducida del medicamento [165, 167]. Para estos pacientes serían preferibles los medicamentos parenterales pero no existen ensayos clínicos aprobados por la FDA que hayan demostrado mayor beneficio. Son necesarios los ensayos clínicos para comprender mejor los enfoques óptimos del tratamiento y los médicos interesados en inscribir a pacientes en ensayos clínicos de antivirales intravenosos experimentales y tratamiento con antivirales combinados deben consultar los Institutos Nacionales de la Salud (disponibles en http://www.clinicaltrials.gov). Para pacientes que no cumplen los requisitos para participar en ensayos clínicos, en algunos casos los médicos pueden seguir los protocolos individuales de emergencia para nuevos medicamentos experimentales (IND, por sus siglas en inglés) para antivirales que no tengan licencia. Los médicos pueden consultar al patrocinador del estudio o al fabricante para explorar esta posibilidad y obtener información sobre el protocolo IND; la información de contacto está disponible en http://www.clinicaltrials.gov.

Los pacientes que reciben medicamentos antivirales, y que no responden al tratamiento, pueden tener una infección con un virus de influenza resistente a los antivirales. La resistencia al oseltamivir, a veces dentro de 1 semanas de iniciado el tratamiento, se ha observado especialmente entre los pacientes inmunocomprometidos con influenza H1N1 2009 a quienes se les administró un tratamiento con oseltamivir [114, 168--170]. Las medidas de control de infecciones son especialmente importantes en pacientes inmunocomprometidos para reducir el riesgo de contagio de virus resistentes al oseltamivir [104, 105].

Los productos experimentales administrados por vía parenteral que se pueden obtener por medio del IND u otros protocolos en ensayos clínicos incluyen peramivir y zanamivir. Peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa experimental que tiene una actividad variable contra los virus de influenza A y B como se ha registrado en estudios con humanos y animales con muestras pequeñas [171, 172]. Hay informes que muestran que los preparados experimentales de zanamivir que se pueden administrar por vía parenteral reducen las posibilidades de infección en un modelo cuestionado de infección experimental con virus de influenza A [171, 173]. Se ha usado zanamivir intravenoso con éxito en centros clínicos [169, 170]. El zanamivir intravenoso es el tratamiento antiviral recomendado para pacientes enfermos de gravedad por infección del virus H1N1 2009 con resistencia confirmada o altamente presunta al oseltamivir [51, 169, 174].

En pacientes intubados no es posible el uso de inhalador en disco con zanamivir. El traslado de pacientes con enfermedad pulmonar o extrapulmonar en condiciones por debajo de los niveles óptimos a sitios de infección también es una preocupación para pacientes con enfermedad respiratoria grave [171]. El uso experimental limitado de una formulación de zanamivir nebulizada ha sido bien tolerado [175], pero el uso de una preparación nebulizada de la formulación en polvo con licencia que contiene el inhalador de disco no es recomendable dado que se ha demostrado que obstruye las sondas del respirador [176].

La preocupación por los virus de la influenza de potencial pandémico, la aparición y el contagio generalizado de la influenza pandémica A (H1N1) de 2009 y las escasas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes gravemente enfermos ha impulsado un renovado interés en el desarrollo de nuevos medicamentos antivirales que combaten los virus de la influenza [171, 177]. Los médicos deben estar alertas ante la disponibilidad futura de nuevas opciones y recomendaciones terapéuticas. Además, se recomienda prestar especial atención a las medidas de control de infecciones [104, 105], particularmente en zonas del hospital donde se encuentren los pacientes inmunocomprometidos.

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Eficacia de la quimioprofilaxis después de la exposición

En ensayos aleatorios de administración controlada de placebo, tanto el oseltamivir como el zanamivir resultaron eficaces en la prevención de la influenza entre personas que reciben quimioprofilaxis después de que un miembro de la familia u otra persona cercana tuviera influenza confirmada en laboratorio (zanamivir: 72%--82%; oseltamivir: 68%--89%) [13, 14, 17, 18, 141, 178, 179]. La quimioprofilaxis con inhibidores de la neuraminidasa después de la exposición debería reservarse normalmente para quienes hayan tenido contacto reciente con una persona con influenza. Las personas que pueden ser consideradas para recibir la quimioprofilaxis antiviral incluyen los miembros de la familia o allegados de una persona con un caso presunto o confirmado que corren un mayor riesgo de sufrir complicaciones por la influenza, pero que no han sido vacunados contra las cepas del virus de la influenza en circulación al momento de la exposición [28, 105]. El personal de cuidados de salud que no ha sido vacunado, está expuesto por su profesión y no usó el equipo de protección personal adecuado en el momento de la exposición también es candidato potencial para recibir quimioprofilaxis [28]. Debido a la resistencia extendida entre cepas de virus de la influenza A y a la no susceptibilidad inherente entre el virus de la influenza B, los adamantanos tienen un uso limitado para la prevención de la influenza. Las personas que reciben medicamentos antivirales para quimioprofilaxis todavía pueden contraer una infección por virus de la influenza y transmitir el virus, aunque se haya prevenido la enfermedad clínica [180, 181]. El desarrollo de la enfermedad causado por la infección por el virus H1N1 2009 resistente al oseltamivir se observó en personas que recibían quimioprofilaxis con oseltamivir [115] y un informe de un pequeño grupo de la comunidad indica que el contagio de persona a persona es posible entre personas sanas a quienes no se les está administrando oseltamivir [112].

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Indicaciones de la quimioprofilaxis después de la exposición

Los criterios clínicos y los consejos de las autoridades locales son factores importantes para tomar decisiones tras la exposición. Las decisiones sobre si administrar antivirales como quimioprofilaxis deben tener en cuenta el riesgo de complicaciones de la influenza que tenga la persona expuesta, el tipo y duración del contacto, las recomendaciones de las autoridades locales o públicas y el criterio médico. Generalmente, la quimioprofilaxis posterior a la exposición indicada en las personas sólo se debe usar cuando se puede comenzar con los antivirales a las 48 horas de la última exposición [28]. En áreas donde hay disponibilidad limitada de medicamentos antivirales, las autoridades de salud pública locales pueden ofrecer más pautas sobre la prioridad de la quimioprofilaxis en grupos con alto riesgo de padecer complicaciones. En determinadas situaciones, los CDC o las autoridades de salud pública locales pueden recomendar que los recursos de medicamentos antivirales se dirijan principalmente al tratamiento y que la quimioprofilaxis antiviral se use sólo en situaciones limitadas [28].

La quimioprofilaxis con medicamentos antivirales no es un sustituto de la vacuna contra la influenza en casos en que se disponga de la vacuna. Las reacciones adversas asociadas con medicamentos antivirales suelen ser leves y espontáneas (ver Reacciones Adversas), pero pueden causar morbilidad debido a los efectos secundarios de los medicamentos que superan los beneficios potenciales de la quimioprofilaxis [182, 183]. Además, el uso indiscriminado de la quimioprofilaxis podría fomentar la resistencia a los medicamentos antivirales [115, 184] o reducir las disponibilidades de estos medicamentos para el tratamiento de personas con mayor riesgo de padecer complicaciones por la influenza o quienes están gravemente enfermos [28].

Se debe informar a los pacientes a los que se administra la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición que tal tratamiento disminuye pero no elimina el riesgo de padecer la influenza, que la predisposición a influenza vuelve después de terminar los medicamentos antivirales y que es recomendable vacunarse contra la influenza cuando la vacuna esté disponible. Se debe instar a los pacientes sometidos a quimioprofilaxis a buscar evaluación médica en cuanto desarrollen una enfermedad respiratoria febril que sugiera la presencia de influenza porque la infección por el virus de la influenza puede ocurrir aunque al paciente se le administre la quimioprofilaxis y puede indicar infección por un virus resistente al medicamento antiviral que se ha usado. Se recomienda oseltamivir o zanamivir como quimioprofilaxis antiviral para la infección por virus de influenza A H1N1 2009 o influenza B (H3N2) (Tabla 1).

El énfasis en el tratamiento temprano es una alternativa a la quimioprofilaxis para tratar a determinadas personas con sospecha de haber estado expuestas al virus de la influenza [28]. Se puede asesorar a las personas que presentan factores de riesgo de sufrir complicaciones por la influenza y que conviven o tienen contacto directo con personas con influenza confirmada o presunta, y al personal de servicios de salud expuesto a la enfermedad en el lugar de trabajo sobre los signos y síntomas tempranos de la influenza y aconsejarles visitar inmediatamente a un proveedor de servicios de salud para un examen y la indicación de un tratamiento temprano en caso de que desarrollen signos o síntomas clínicos. Los proveedores de servicios de salud deben usar los criterios clínicos en cuanto a las situaciones en las que la detección y el tratamiento temprano de la enfermedad pueden ser una alternativa adecuada. En algunas circunstancias de exposición (por ej., cuando la persona expuesta corre un mayor riesgo de sufrir complicaciones provocadas por la infección por el virus de la influenza), los proveedores de servicios de salud pueden decidir administrar al paciente expuesto un antiviral para la influenza. Los proveedores pueden solicitar al paciente que se ponga en contacto con él si desarrolla signos o síntomas de influenza, que obtenga un medicamento antiviral lo antes posible y que comience el tratamiento. También se debe asesorar a estos pacientes sobre los efectos secundarios de los medicamentos antivirales para la influenza e informar que siguen susceptibles al virus de la influenza después de terminar los medicamentos antivirales.

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Quimioprofilaxis antes de la exposición

Estudios realizados en una comunidad de adultos sanos tratados con medicamentos antivirales durante la actividad del virus de la influenza, demostraron que el oseltamivir y el zanamivir tuvieron una eficacia similar a la hora de prevenir la influenza febril confirmada en laboratorio (zanamivir: 84%; oseltamivir: 82%) [13, 17]. Los estudios también han demostrado la eficacia para la prevención de la influenza entre pacientes en entornos institucionales [179, 185--187]. Por ejemplo, un estudio de 6 semanas de quimioprofilaxis entre residentes de un asilo de ancianos demostró una reducción de la influenza del 92% (185). Un estudio de 4 semanas entre personas que habitan en la comunidad con alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza (media de edad: 60 años) demostró que el zanamivir tenía una eficacia del 83% en la prevención de la influenza sintomática confirmada en laboratorio [188]. Se desconoce la eficacia de agentes antivirales para prevenir la influenza entre personas gravemente inmunocomprometidas. Un pequeño estudio no aleatorio realizado en una unidad de trasplante de células madre sugirió que el oseltamivir puede impedir la evolución de la neumonía entre pacientes con influenza y por lo tanto la prevención de enfermedades graves puede lograrse mediante la quimioprofilaxis [189].

Cuando se usa, la quimioprofilaxis previa a la exposición debe administrase durante el tiempo en que puede darse la exposición. Las reacciones adversas asociadas con el uso a largo plazo son inciertas [181], y el uso prolongado de antivirales podría causar resistencia a los medicamentos antivirales. Por tanto, la quimioprofilaxis previa a la exposición sólo debe usarse en personas con un riesgo muy alto (por ej., pacientes gravemente inmunosuprimidos) de padecer complicaciones relacionadas con la influenza que no se pueden proteger de otra manera durante los períodos en que hay un alto riesgo de exposición. En caso de preocupación por la escasez potencial de medicamentos antivirales, los CDC u otras autoridades sanitarias pueden recomendar priorizar el tratamiento de personas con alto riesgo de complicaciones o que padecen enfermedades graves relacionadas con la influenza.

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Duración de la quimioprofilaxis

La quimioprofilaxis posterior a la exposición suele administrarse durante no más de 10 días después del último contacto cercano con una persona que padezca influenza [105]. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de adaptabilidad y reacciones adversas a la hora de determinar el tiempo y la duración para administrar los medicamentos antivirales para la influenza en la quimioprofilaxis. Es frecuente no completar el tratamiento de oseltamivir como quimioprofilaxis debido a reacciones gastrointestinales adversas y esto puede producir resistencia a los antivirales. En un estudio, sólo 15 (48%) de 31 niños de una escuela primaria y 41 (76%) de 54 niños de una escuela secundaria que comenzaron la quimioprofilaxis con oseltamivir completaron el tratamiento. Las reacciones gastrointestinales adversas (por ej., náuseas y molestias estomacales) se identificaron como las causas más comunes para interrumpir el tratamiento antes de completarlo según las recomendaciones [190].

La duración de la quimioprofilaxis previa a la exposición basada en la exposición potencial en la comunidad depende de la duración de la actividad de la influenza en dicha comunidad. Los regímenes de hasta 28 días para el zanamivir y 42 días para el oseltamivir ofrecen una buena tolerancia, pero no existen publicaciones disponibles en cuanto al uso de regímenes de más de 6 semanas (181). Para obtener la máxima eficacia como quimioprofilaxis previa a la exposición, se debe tomar el medicamento cada día mientras dure la actividad de la influenza en la comunidad. Durante períodos de actividad generalizada en la comunidad y disponibilidad limitada o nula de vacunas contra la influenza, como por ejemplo durante la pandemia de la influenza A H1N1 2009, la quimioprofilaxis previa a la exposición tiene una función muy limitada debida a las preocupaciones por el suministro de medicamentos antivirales, la necesidad de su uso a largo plazo y la posibilidad de reacciones adversas y de resistencia a la selección de antivirales.

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Consideraciones para el uso de antivirales si circulan cepas virales resistentes al oseltamivir

Durante la temporada de influenza 2008--09, la resistencia al oseltamivir entre las cepas del virus en circulación de la influenza de temporada A (H1N1) afectó la práctica médica al 1) presentar desafíos para la selección de medicamentos antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza y 2) proporcionar razones adicionales para que los médicos sometan a sus pacientes una prueba para detectar la infección por virus de la influenza y consulten los datos disponibles sobre la vigilancia del virus de la influenza al momento de examinar personas con enfermedades respiratorias agudas. Sin embargo, desde septiembre de 2009, casi todos (99%) los virus de la influenza A y B que están en circulación han sido susceptibles al oseltamivir (en EE.UU. no se detectaron virus de la influenza A (H1N1) desde 2009) [191]. La información sobre las opciones de tratamiento antiviral ha sido presentada en base a los resultados de las pruebas de diagnóstico de la influenza (Tabla 3). Los exámenes para la resistencia antiviral de los virus de la influenza no están disponibles en los centros clínicos y varios de estos centros no tienen información sobre el subtipo de virus de influenza A. Los CDC brindan datos de la vigilancia de los virus de influenza a nivel nacional. Si los virus resistentes al oseltamivir no están en circulación, el tratamiento antiviral para la influenza debe incluir oseltamivir o zanamivir. No obstante, los cambios continuos en la resistencia antiviral son más frecuentes en los virus de la influenza, por lo tanto los médicos clínicos deben estar atentos a las actualizaciones en la guía de tratamientos antivirales.

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Consideraciones para el uso de antivirales cuando los suministros de antivirales son limitados

Durante una enfermedad generalizada o una pandemia, la demanda de antivirales excede los recursos disponibles. Cuando los suministros de antivirales son limitados, las recomendaciones para el tratamiento antiviral y la quimioprofilaxis pueden variar según la incidencia y la gravedad de la enfermedad y la posibilidad de complicaciones relacionadas a la influenza. Es necesario conservar los suministros de antivirales para priorizar su uso en aquellas personas con mayor riesgo de complicaciones o enfermedades graves. Debe procurarse actualizar la información en la guía más reciente para el uso de antivirales de los CDC y los funcionarios de salud pública locales durante una enfermedad generalizada o una pandemia y se deben reservar los medicamentos tanto como sea posible para usarse en aquellos pacientes que estén gravemente enfermos o presenten un alto riesgo de complicaciones.

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Control de brotes de influenza en instituciones

El uso de medicamentos antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza es un componente clave para el control de los brotes de influenza en instituciones que albergan a pacientes que encuentran en una situación de mayor riesgo de sufrir complicaciones por la influenza. Además de los medicamentos antivirales, otras medidas para controlar los brotes son implementar medidas de precaución referentes a las microgotas y establecer cohortes de pacientes con influenza confirmada o presunta, volver a ofrecer la vacunación contra la influenza (si está disponible) al personal y pacientes no vacunados, restringir la circulación del personal entre las salas o el edificio y restringir el contacto entre el personal o visitantes enfermos y los pacientes [105, 192--194]. Los inhibidores de adamantanos y de neuromidasa han sido usados exitosamente para controlar los brotes causados por cepas susceptibles cuando se combinan los medicamentos antivirales con otras medidas de control de infecciones [104, 105, 192--197].

Se deben suministrar medicamentos que probablemente tengan mayor eficacia contra el virus de influenza que ha causado el brote, si se conoce, a las personas que son candidatos para recibir la quimioprofilaxis. Se deben obtener muestras respiratorias de personas enfermas durante los brotes institucionales. Estas muestras deben examinarse para determinar el tipo y subtipo de virus de influenza A asociado con el brote y para guiar la toma de decisiones con respecto a las terapias antivirales. Las personas que deben someterse a una quimioprofilaxis debido a su potencial exposición a una persona con influenza H1N1 2009, influenza A (H3N2), o influenza B confirmada por laboratorio deben recibir oseltamivir o zanamivir. Se debe administrar zanamivir a las personas que deben recibir quimioprofilaxis debido a la exposición a cepas de virus de influenza que se supone son resistentes al oseltamivir [108].

Cuando se indica quimioprofilaxis, se debe comenzar con un medicamento inhibidor de la neuromidasa lo antes posible para reducir la diseminación del virus [105]. En estas situaciones, las órdenes con aprobación previa de los médicos o planes para obtener medicamentos antivirales a corto plazo pueden acelerar considerablemente la administración de los medicamentos antivirales. Se deben recoger muestras de personas enfermas para identificar el tipo de influenza, el subtipo de virus de influenza A o hacer un cultivo viral con el fin de evaluar la resistencia viral y proporcionar datos sobre la etiología del brote. La quimioprofilaxis se debe administrar a los residentes que cumplen con los requisitos, sin importar si recibieron la vacuna contra la influenza durante el otoño anterior, y debe continuar por 2 semanas como mínimo. Si la vigilancia indica que se continúan registrando nuevos casos, la quimioprofilaxis debe continuar hasta aproximadamente 10 días después de la aparición de la enfermedad en el último paciente [105]. Puede ofrecerse la quimioprofilaxis durante brotes institucionales al personal no vacunado que cuida a personas con alto riesgo de sufrir complicaciones. Debe tenerse en cuenta la quimioprofilaxis para todos los empleados, independientemente de su estado de vacunación, si existen indicios de que el brote es causado por una cepa del virus de la influenza que no coincide con la vacuna. Estos indicios pueden incluir múltiples infecciones documentadas causadas por el virus de la influenza entre las personas vacunadas que se esperaba que respondan a la vacuna, estudios que indican la baja efectividad de la vacuna o la circulación en la comunidad circundante del índice de caso(s) presunto(s) de las cepas no contenidas en la vacuna.

Para limitar el potencial de contagio de los virus de influenza resistentes a los medicamentos antivirales durante los brotes en instituciones, ya sea de cuidados intensivos, crónicos u otros ambientes cerrados, se deben tomar medidas para reducir el contacto entre las personas que toman medicamentos antivirales para el tratamiento y el resto, incluyendo a quienes reciben quimioprofilaxis. Las pautas recientemente publicadas por la IDSA brindan un resumen sobre la prevención y el manejo de brotes de influenza en entornos institucionales [105].

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Referencias seleccionadas

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Revisar las referencias adicionales mencionadas en esta guía.

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